Função anti-inflamatória da apolipoproteína A-IV no diabete melito e seu reflexo sobre o transporte reverso de colesterol de macrófagos: influência da modificação por glicação avançada

• Processo: 13/02854-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de outubro de 2013
• Vigência (Término): 06 de julho de 2019
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Marisa Passarelli
• Beneficiário: Ligia Shimabukuro Okuda
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 16/15603-0 - Desvendando mecanismos envolvidos no controle glicêmico e nas complicações crônicas do Diabetes mellitus: contribuições à saúde humana, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 13/23392-1 - Função anti-inflamatória da apolipoproteína A-IV no diabete melito e seu reflexo sobre o transporte reverso de colesterol de macrófagos: influência da modificação por glicação avançada, BE.EP.PD
• Assunto(s): Inflamação Aterosclerose
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: apoA-IV | aterosclerose | diabete melito | Hdl | Inflamação | Produtos de Glicação Avançada | Endocrinologia - Fisiologia - Metabolismo de Lípides

Resumo

A relação inversa entre HDL-colesterol e doença cardiovascular é bem estabelecida por estudos epidemiológicos. Por outro lado, ensaios clínicos e estudos genéticos recentes têm falhado em demonstrar benefícios cardiovasculares advindos do aumento da concentração plasmática de HDL-colesterol. Isto pode estar relacionado com a grande heterogeneidade da partícula de HDL em relação a tamanho, composição e pela perda parcial de sua função. Recentemente, a análise do proteoma da HDL evidenciou um perfil diferente na doença cardiovascular, em especial, pela redução da apoA-IV. Assim como a apoA-I, a apoA-IV apresenta propriedades anti-inflamatórias e exerce papel antiaterogênico por diferentes mecanismos. No diabete melito, a modificação da apoA-I por produtos de glicação avançada (AGE) modifica suas propriedades biológicas e reduz sua capacidade de inibir a inflamação, oxidação e de estimular o efluxo de colesterol. Recentemente, nosso grupo demonstrou que a glicação avançada sensibiliza macrófagos à inflamação induzida por calgranulinas e lipopolissacarídeo (LPS) o que prejudica o efluxo de colesterol de macrófagos, pela redução na expressão do receptor de HDL, ABCA-1. Além disso, na presença de AGE, a HDL não é capaz de prevenir a secreção de mediadores inflamatórios por macrófagos. Nossa proposta é analisar a propriedade anti-inflamatória da apoA-IV no diabete melito, especialmente a influência da glicação avançada e como isso pode impactar o transporte reverso de colesterol de macrófagos. Para isso, apoA-IV será isolada do plasma de pacientes diabéticos com controle glicêmico adequado e inadequado e de indivíduos controles saudáveis. Além disso, apoA-IV recombinante será produzida pela E coli e submetida a glicação in vitro. Macrófagos do peritônio de camundongos e células endoteliais da coronária humana (HCAECs) serão tratadas com diferentes os tipos de apoA-IV e, posteriormente, expostas ao LPS. O meio condicionado será coletado para medir a produção de citocinas inflamatórias e moléculas de adesão e para tratar macrófagos não estimulados, previamente enriquecidos com colesterol e 14C-colesterol, para avaliar o efluxo de colesterol mediado por apoA-I. Nas células, serão determinados: mRNA de mediadores inflamatórios e do NF-kB e a expressão dos receptores de HDL (ABCA1 e ABCG1). Os resultados irão ajudar a elucidar o papel antiaterogênico da apoA-IV, como essa função pode ser prejudicada pela glicação avançada presente no diabete melito e como pode ser melhorada pelo controle glicêmico adequado. (AU)

Publicações científicas

(6)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

IBORRA, RODRIGO TALLADA; MACHADO-LIMA, ADRIANA; OKUDA, LIGIA SHIMABUKURO; PINTO, PAULA RAMOS; NAKANDAKARE, EDNA REGINA; MACHADO, UBIRATAN FABRES; CORREA-GIANNELLA, MARIA LUCIA; PICKFORD, RUSSELL; WOODS, TOM; BRIMBLE, MARGARET A.; et al. AGE-albumin enhances ABCA1 degradation by ubiquitin-proteasome and lysosomal pathways in macrophages. JOURNAL OF DIABETES AND ITS COMPLICATIONS, v. 32, n. 1, p. 1-10, JAN 2018. (12/19112-0, 13/26256-1, 16/15603-0, 12/12088-7, 13/02854-7, 15/21072-5)

PINTO, PAULA RAMOS; FERRARETTO MOURA ROCCO, DEBORA DIAS; OKUDA, LIGIA SHIMABUKURO; MACHADO-LIMA, ADRIANA; CASTILHO, GABRIELA; DA SILVA, KAROLLINE SANTANA; GOMES, DIEGO JUVENAL; PINTO, RAPHAEL DE SOUZA; IBORRA, RODRIGO TALLADA; FERREIRA, GUILHERME DA SILVA; et al. Aerobic exercise training enhances the in vivo cholesterol trafficking from macrophages to the liver independently of changes in the expression of genes involved in lipid flux in macrophages and aorta. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, v. 14, SEP 16 2015. (06/52702-5, 09/53412-9, 12/19112-0, 11/04631-0, 12/12088-7, 11/15153-1, 07/50387-8, 10/50108-4, 12/04831-1, 12/18724-2, 13/02854-7)

OKUDA, LIGIA SHIMABUKURO; IBORRA, RODRIGO TALLADA; RAMOS, PAULA; MACHADO, UBIRATAN FABRES; CORREA-GIANNELLA, MARIA LUCIA; PICKFORD, RUSSELL; WOODS, TOM; BRIMBLE, MARGARET ANNE; RYE, KERRY-ANNE; PASSARELLI, MARISA. Advanced Glycated apoA-IV Loses Its Ability to Prevent the LPS-Induced Reduction in Cholesterol Efflux-Related Gene Expression in Macrophages. Mediators of Inflammation, v. 2020, JAN 14 2020. (13/23392-1, 16/15603-0, 15/21072-5, 13/02854-7, 13/26256-1)

PINTO, PAULA R.; DA SILVA, KAROLLINE S.; IBORRA, RODRIGO T.; OKUDA, LIGIA S.; GOMES-KJERULF, DIEGO; FERREIRA, GUILHERME S.; MACHADO-LIMA, ADRIANA; ROCCO, DEBORA D. F. M.; NAKANDAKARE, EDNA R.; MACHADO, UBIRATAN F.; et al. Exercise Training Favorably Modulates Gene and Protein Expression That Regulate Arterial Cholesterol Content in CETP Transgenic Mice. FRONTIERS IN PHYSIOLOGY, v. 9, MAY 8 2018. (12/19112-0, 16/15603-0, 13/11084-0, 12/12088-7, 11/15153-1, 12/18724-2, 13/02854-7, 14/07617-6, 15/21072-5)

GOMES, DIEGO JUVENAL; VELOSA, ANA PAULA; OKUDA, LIGIA SHIMABUKURO; FUSCO, FERNANDA BUENO; DA SILVA, KAROLINNE SANTANA; PINTO, PAULA RAMOS; NAKANDAKARE, EDNA REGINA; CORREA-GIANNELLA, MARIA LUCIA; WOODS, TOM; BRIMBLE, MARGARET ANNE; et al. Glycated albumin induces lipid infiltration in mice aorta independently of DM and RAS local modulation by inducing lipid peroxidation and inflammation. JOURNAL OF DIABETES AND ITS COMPLICATIONS, v. 30, n. 8, p. 1614-1621, NOV-DEC 2016. (13/11084-0, 11/04631-0, 07/56654-8, 12/19755-9, 11/16164-7, 13/02854-7, 13/23392-1)

DA SILVA, KAROLLINE S.; PINTO, PAULA R.; FABRE, NELLY T.; GOMES, DIEGO J.; THIEME, KARINA; OKUDA, LIGIA S.; IBORRA, RODRIGO T.; FREITAS, VANESSA G.; SHIMIZU, MARIA H. M.; TEODORO, WALCY R.; et al. N-acetylcysteine Counteracts Adipose Tissue Macrophage Infiltration and Insulin Resistance Elicited by Advanced Glycated Albumin in Healthy Rats. FRONTIERS IN PHYSIOLOGY, v. 8, SEP 22 2017. (16/15603-0, 12/12088-7, 11/15153-1, 12/04831-1, 12/18724-2, 14/17251-9, 13/02854-7)