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Pesquisa de mutações adicionais ao rearranjo PML/RARa por meio da análise do transcriptoma, exoma completo e metiloma em amostras de leucemia promielocítica aguda no diagnóstico, remissão molecular e recaída

Processo: 13/11817-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2013
Vigência (Término): 30 de novembro de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Eduardo Magalhães Rego
Beneficiário:Virgínia Mara de Deus Wagatsuma
Instituição-sede: Hemocentro de Ribeirão Preto. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP (HCMRP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/08135-2 - CTC - Centro de Terapia Celular, AP.CEPID
Bolsa(s) vinculada(s):14/11615-9 - Pesquisa de mutações adicionais ao rearranjo PML/RARa por meio da análise do transcriptoma, genoma completo e metiloma de pacientes com leucemia promielocítica aguda em três momentos distintos: diagnóstico, remissão molecular e recaída, BE.EP.PD
Assunto(s):Transcriptoma   Leucemia promielocítica aguda   Exoma   Hematologia

Resumo

A leucemia promielocítica aguda (LPA) é um subtipo de leucemia mielóide aguda (LMA), caracterizada pela presença de infiltrado de células leucêmicas na medula óssea (MO) e sangue periférico, semelhantes à promielócitos. Em mais de 98% dos casos a LPA está associada à translocação t(15;17)(q22;q21), envolvendo o gene receptor ± do acido retinóico (RARA) no cromossomo 17, translocado e fundido com o gene da leucemia promielocítica (PML) no cromossomo 15. A associação da patogênese dessa leucemia com o gene PML/RARa foi demonstrada em modelos murinos, uma vez que 10% dos animais que expressam a proteína de fusão desenvolvem doença semelhante à LPA em humanos. No entanto, a latência prolongada da doença sugere que a presença do gene PML/RARa não é suficiente para desencadear a transformação maligna completa e que fatores genéticos adicionais são necessários para a progressão da doença. O principal avanço no tratamento da LPA foi a demonstração de que o ATRA promove a diferenciação celular, sendo este o primeiro exemplo de terapia de indução da diferenciação em casos de câncer, com elevada taxa de cura. Entretanto, aproximadamente 20-30% dos pacientes tratados evoluem para a recaída da doença. A presença de mutações em genes como o FLT3 e a desregulação na via de sinalização do CEBP/A têm sido descritos como fatores adicionais na leucemogênese induzida pelo rearranjo PML/RARa. Diferentes estudos correlacionaram padrões de mutações que se repetem com elevada frequência com a ocorrência de diversos tipos de câncer, sendo denominadas driver mutations. Além das mutações genéticas, alterações epigenéticas como os padrões aberrantes de metilação de DNA foram associadas a oncogênese. Padrões específicos de metilação do DNA foram identificados e associados a fatores de transcrição mutados como o PML/RARa em pacientes com LMA. Sendo assim, a questão é determinar se a transformação maligna do câncer está diretamente associada a um padrão aberrante de metilação de DNA ou se a metilação anômala do DNA ocorre em um estágio mais tardio da doença, como contribuição secundária. Estudos mais recentes buscam a identificação não apenas das driver mutations, mas também das vias e mecanismos de progressão da doença, os quais elas estejam envolvidas. A tecnologia de next generation sequencing (NGS) ou sequenciamento de alto desempenho tem contribuído de forma expressiva para a identificação de padrões oncogênicos. Desta forma, este trabalho visa a análise comparativa do transcriptoma, do exoma completo e dos padrões de metilação ao longo do DNA de pacientes com LPA no momento do diagnóstico, em remissão completa e na recidiva da doença pela metodologia de NGS, de forma a contribuir para o esclarecimento sobre o papel das mutações adicionais e das alterações epigenéticas associadas à progressão desta leucemia.