Identificação de um painel de mutações e de padrões de metilação de histonas em Meduloblastoma da infância e adolescência

• Processo: 13/12281-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de novembro de 2013
• Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2017
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Silvia Regina Caminada de Toledo
• Beneficiário: Bruna Mascaro Cordeiro de Azevedo
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Meduloblastoma Mutação Oncologia pediátrica Marcador molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: marcador molecular | Meduloblastoma | metilação de histonas | Mutações | SNaPshot | Oncologia Pediátrica

Resumo

Dentre os tumores sólidos malignos, os tumores do sistema nervoso central estão entre as maiores causas de morte em pacientes da infância e adolescência, e dentre esses, o Meduloblastoma (MB) é o tumor mais comum, constituindo 16 a 25% de todos os casos. Atualmente, apesar das melhoras significativas na sobrevida dos pacientes, o tratamento é composto basicamente de ressecção cirúrgica, seguido de quimioterapia e radiação da medula e do cérebro em desenvolvimento, resultando em graves deficiências neurocognitivas e físicas aos pacientes. O conhecimento dos eventos genéticos presentes nesse tumor tem reforçado a natureza individual da sua classificação. Evidências recentes sugerem que o MB compreende várias entidades molecularmente distintas, cujas diferenças clínicas e genéticas podem requerer diferentes estratégias terapêuticas. Estudos anteriores do nosso grupo identificaram alterações no perfil de expressão de genes conhecidos por atuar em vias de desenvolvimento, e essa alteração da expressão estaria relacionada com o prognóstico e a sobrevida dos pacientes. Hoje se sabe que os conhecimentos histopatológicos que se tem sobre esse tumor não são suficientes para uma estratificação adequada dos pacientes, tornando assim a classificação molecular extremamente importante. A partir disso, o presente estudo tem como objetivo estabelecer um painel de identificação de mutações nos genes mais frequentemente alterados em vias de desenvolvimento, como PTCH1, SUFU, KDM6A, CTNNB1 e DDX3X através da técnica de sequenciamento por SNaPshot, em 30 amostras tumorais e duas linhagens celulares de MB; Investigar o papel do ácido valpróico em linhagens celulares de MB através de ensaios de citotoxicidade, viabilidade, proliferação, invasão e migração celular; Investigar a expressão do gene KDM6A e a metilação das histonas H3K4 e H3K27, através de reações qPCR e Western Blotting, respectivamente; Analisar o perfil de microRNAs em MB através de PCR array e então relacionar os achados moleculares com as características clínicas do MB. Através de uma melhor compreensão da base molecular e genética do meduloblastoma, prevê-se que, no futuro, os pacientes serão estratificados e tratados de acordo com a biologia da sua doença, e espera-se que possam resultar em melhoras significantes na sobrevida dos pacientes, com a redução das sequelas a longo prazo.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MASCARO-CORDEIRO, BRUNA; OLIVEIRA, INDHIRA DIAS; TESSER-GAMBA, FRANCINE; PAVON, LORENA FAVARO; SABA-SILVA, NASJLA; CAVALHEIRO, SERGIO; DASTOLI, PATRICIA; CAMINADA TOLEDO, SILVIA REGINA. Valproic acid treatment response in vitro is determined by TP53 status in medulloblastoma. CHILD'S NERVOUS SYSTEM, v. 34, n. 8, p. 1497-1509, AUG 2018. (13/12281-4)