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Mecanismos envolvidos na produção de citocinas que interferem na manutenção de células t reguladoras durante inflamação intestinal induzida por Toxoplasma gondii

Processo: 13/15123-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2013
Vigência (Término): 30 de abril de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:João Santana da Silva
Beneficiário:Murilo Solano Dias
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):14/03249-2 - Mecanismos inatos envolvidos no colapso de células t reguladoras durante a inflamação intestinal induzida por Toxoplasma gondii, BE.EP.MS
Assunto(s):Microbiota   Toxoplasma gondii   Linfócitos T reguladores

Resumo

As células T reguladoras (Tregs) promovem a homeostasia do sistema imunológico e inibem o desenvolvimento de respostas inflamatórias exacerbadas, especialmente em sítios de alta exposição antigênica, como no trato gastrointestinal, onde o sistema imunológico estabelece uma complexa relação não patológica com a microbiota residente. Quando essa tolerância imunológica é quebrada, ocorre o desenvolvimento de inflamação e lesão tecidual da mucosa intestinal, resultando em um conjunto de doenças conhecidas como doenças inflamatórias intestinais. Embora não sejam conhecidos todos os fatores que determinam essa quebra de tolerância em humanos, em modelo murino tal fenômeno pode ser causado por uma infecção, como no caso do parasito Toxoplasma gondii. O protozoário induz inflamação intestinal em camundongos susceptíveis C57BL/6, os quais sucumbem durante a fase aguda da doença devido à indução de uma forte resposta Th1 dirigida contra o parasito e também contra componentes da microbiota intestinal. Por outro lado, animais da linhagem BALB/c são resistentes à doença. Dados do nosso grupo mostram que a progressão dessa resposta inflamatória em camundongos susceptíveis está associada à redução da frequência e da atividade supresora das Tregs. Animais C57BL/6 apresentam ainda maior produção de IL-6 em relação a camundongos BALB/c, fato que pode estar diretamente associado à redução das Tregs visto que animais C57BL/6 deficientes para a produção de IL-6 são resistentes à infecção pelo parasito e mantêm um número aumentado de Tregs no intestino. A depleção de Tregs nos camundongos IL-6-/- os tornou susceptíveis à infecção. Tais resultados sugerem que o aumento da produção de IL-6 durante a infecção por T. gondii influencia negativamente a manutenção de células Treg, favorecendo o desenvolvimento da inflamação intestinal. Dessa forma, torna-se essencial compreender os mecanismos envolvidos na indução de IL-6 durante a fase inicial da infecção por T. gondii que acarretam na eliminação das Tregs e desenvolvimento da doença inflamatória, apenas nos animais C57BL/6 mas não em BALB/c. É descrito que durante a infecção oral por T. gondii, componentes da microbiota e do parasito podem ativar células da imunidade inata via receptores do tipo Toll (TLR) 2, 4, 9, 11 e 12, contribuindo para a produção de citocinas proinflamatórias. Ainda é possível que esses componentes possam interagir com outros receptores, com NOD-like receptors Nesse trabalho, avaliaremos como as células da imunidade inata (macrófagos e células dendríticas) reconhecem o parasito e componentes da microbiota intestinal, levando à eliminação das Treg decorrente da produção local de IL-6. Os resultados obtidos no presente trabalho colaboram não apenas para elucidar os mecanismos que controlam a homeostase intestinal durante a infecção pelo parasita, mas também para compreender os fenômenos básicos relacionados com a iniciação e controle das respostas imunológicas nas barreiras mucosas que podem estar diretamente associados com a patogênese de doenças inflamatórias intestinais em humanos.