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Estudo de sinais de dano celular liberados em resposta à flagelina citosólica

Processo: 13/13823-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2013
Vigência (Término): 30 de junho de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Karina Ramalho Bortoluci
Beneficiário:Laura Migliari Branco
Instituição-sede: Centro de Terapia Celular e Molecular. Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Flagelina   Transdução de sinais   Piroptose   Inflamassomos

Resumo

A morte celular e a injúria muitas vezes levam à liberação ou exposição de moléculas intracelulares chamadas de padrões moleculares associados ao dano (DAMPs - damage-associated molecular patterns). Os DAMPs desempenham funções não inflamatórias em células vivas, mas adquirem propriedades imunomoduladoras quando liberadas, secretadas, modificadas ou expostas na superfície celular durante estresse, dano ou injúria celular. Nos últimos anos, têm sido descritos novos processos de morte celular inflamatória, como a piroptose e morte lisossomal, nos quais as células perdem a integridade de membrana, resultando na liberação de DAMPs. Estes processos são desencadeados por infecções intracelulares e, apesar de serem reguladas por maquinarias moleculares distintas, ambas estão envolvidas com o controle destas infecções. A flagelina, subunidade monomérica do flagelo de bactérias móveis, quando presente no citosol celular ativa o inflamassoma NLRC4/NAIP5, o qual induz a ativação de caspase-1, com consequente maturação e secreção de IL-1² e IL-18 e a morte da célula por piroptose. Além da piroptose, um trabalho recente de nosso grupo demonstrou que a flagelina citosólica é capaz de induzir a ativação de vias lisossomais, que culminam na indução de um processo de morte celular inflamatória, independente de inflamassoma, regulado por catepsinas. Acredita-se que o extravasamento do conteúdo celular endógeno observado nestes processos seja responsável por criar um microambiente inflamatório com recrutamento de células efetoras capazes de conter a infecção. No entanto, a natureza das moléculas liberadas nestes contextos não é conhecida, assim como o papel destas moléculas na ativação celular e controle de infecções. Uma vez que o conhecimento do papel biológico de moléculas induzidas durante processos infecciosos é de extrema importância para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas e vacinais, o objetivo do presente projeto é avaliar a influência dos processos de morte celular induzidos flagelina citosólica na liberação dos DAMPs HMGB1, IL-1alpha, ácido úrico e ATP por macrófagos e o papel dos mesmos na maturação de células dendríticas (DCs).