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Terapia gênica para redução de fibrose em modelo de ratos espontaneamente hipertensos

Processo: 13/22527-0
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 14 de fevereiro de 2014
Vigência (Término): 23 de agosto de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Sang Won Han
Beneficiário:Roberta Sessa Stilhano Yamaguchi
Supervisor no Exterior: Eduardo A. Silva
Instituição-sede: Centro de Terapia Celular e Molecular. Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : University of California, Davis (UC Davis), Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:12/00753-6 - Terapia gênica para redução de fibrose em modelo de ratos espontaneamente hipertensos, BP.DR
Assunto(s):Terapia genética   Fibrose   Lentivirus

Resumo

A fibrose é uma das principais sequelas adquiridas após a lesão muscular, principalmente nas lesões mais severas, na qual a cicatrização ocorre de forma lenta. O processo fibrótico impede a contração muscular adequada e pode levar a contraturas musculares e a dor crônica. Além da perda funcional, o tecido cicatrizado tende a sofrer novas lesões devido à alteração da natureza tecidual. Sabe-se que o processo fibrótico é a principal causa de limitação de regeneração do músculo e é agravado pela hipertensão. Dessa forma, os ratos SHR são um bom modelo de estudo para relacionar a lesão de músculo esquelético e a hipertensão. A busca de estratégias que bloqueiem a o receptor AT1 e consequentemente diminuam os fatores pró-fibróticos são o caminho para novas terapias para complicações decorrentes da hipertensão. Recentemente, nosso grupo e outros demonstraram que o GM-CSF foi capaz de promover aumento da massa e força muscular, além de reduzir drasticamente a fibrose. Entretanto, alguns trabalhos mostraram uma ação pró-fibrótica dessa citocina, e que sua superexpressão leva a um aumento de TGF-²1. Já o G-CSF possui propriedades que retardam a fibrose e diminuem a expressão de TGF-²1 e do receptor AT1. Não se sabe a relação entre essas citocinas e o receptor AT1, mas a descoberta do mecanismo de interação entre esses fatores é essencial para a busca de uma terapia eficaz.Na base destas informações, o principal objetivo deste projeto é estudar efeito da hipertensão e das citocinas na fibrose, e elaborar procedimentos de terapia gênica para redução de fibrose no músculo esquelético lesado de ratos SHR. Neste projeto será proposto uma nova alternativa de tratamento com uso de vetores lentivirais que expressem GM-CSF, GC-SF ou miRNAs artificiais que bloqueiem a expressão do receptor AT1. (AU)