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Influência do condicionamento físico prévio na transdiferenciação de células dos túbulos renais de ratos com lesão renal provocada por cisplatina

Processo: 13/23113-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2013
Vigência (Término): 30 de novembro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Heloísa Della Coletta Francescato
Beneficiário:Lucas Chaves
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:12/50180-2 - Evolução da lesão renal aguda e crônica em ratos submetidos ao pré-condicionamento físico: participação do endotélio, AP.JP
Assunto(s):Fisiologia renal   Lesão renal aguda   Inflamação   Exercício físico   Cisplatino   Transição epitelial-mesenquimal   Transdiferenciação celular   Modelos animais

Resumo

A transição epitélio-mesenquimal (TEM) é um evento importante de uma série de etapas que resultam na fibrose tecidual. A transdiferenciação é o processo pelo qual as células renais e extrarrenais, sob o efeito de citocinas liberadas durante o processo inflamatório tais como TGF-² (transforming growth factor ²), endotelina e angiotensina II, modificam o seu fenótipo e passam a produzir componentes da matriz extracelular (MEC), vários tipos de colágenos e fibronectina. O acúmulo excessivo de componentes da MEC pode levar a perda progressiva da função renal. Após a lesão renal, as células renais e extrarrenais podem se transformar em miofibroblastos ativados que são os responsáveis pelo acúmulo da MEC no rim. A origem exata destes miofibroblastos não está clara. Foi demonstrado que durante a fibrose renal em camundongos, aproximadamente 12% dos fibroblastos são derivados da medula óssea e 30% são derivados da transdiferenciação endotelial-mesenquimal de células associadas com a microvasculatura renal. As células epiteliais tubulares podem também se transformar em miofibroblastos após a lesão, passando a expressar a ±-actina de músculo liso (±-SMA - Smooth Muscle Actin) um marcador de miofibroblastos. Nesse processo as células dos túbulos renais perdem os seus marcadores de células epiteliais (citoqueratina) e passam expressar marcadores de células mesenquimais (±-SMA). As células endoteliais têm uma participação importante no processo inflamatório que está associado com necrose tubular aguda provocada pelo quimioterápico cisplatina. Evidências clínicas e experimentais mostram efeitos benéficos do treinamento físico na função e estrutura endotelial. Nossa hipótese é a de que o pré-condicionamento físico pode ter efeitos benéficos na evolução da lesão renal provocada pela cisplatina, atenuando o processo inflamatório e a liberação de citocinas, reduzindo com o isso o processo de transdiferenciação e a fibrose residual que ocorre no córtex renal desses animais. Ratos Wistar machos serão colocados em esteira para pequenos animais uma semana antes do treinamento para adaptação ao exercício padronizado. Após padronização do protocolo de exercício aeróbio, os animais serão treinados 5 dias por semana, por 8 semanas. Vinte e quatro horas após o último dia de treinamento, os animais de cada grupo serão divididos em: A. Grupo não treinado (GNT; n=10): receberão uma injeção de salina (0,9 %, i.p.); B. Grupo não treinado + Cisplatina (n=10): receberão uma injeção de cisplatina (5 mg/kg, i.p.); C. Grupo treinado controle (n=20): animais submetidos ao treinamento físico prévio que receberão uma injeção de salina; D. Grupo treinado + Cisplatina (n=20): animais submetidos ao treinamento físico prévio que receberão uma injeção de cisplatina (5 mg/kg, i.p.). Cinco ou 20 dias após a administração de cisplatina será retirado sangue dos animais e realizado a avaliação da função renal. Em seguida os animais serão eutanasiados e os rins serão retirados para análise histológica, morfométrica e de imuno-histoquímica. No estudo de imunohistoquímica serão utilizados marcadores de inflamação (anticorpos para neutrófilos, macrófagos e linfócitos) e de fibrose (anticorpo anti-fibronectina). Serão realizados também estudos com dupla marcação para avaliar transdiferenciação epitélio-mesenquimal, utilizando os anticorpos anti-±-SMA (marcador de miofibroblastos) e anti-citoqueratina (marcador de célula epitelial). As amostras de sangue e urina dos animais dos diferentes grupos coletadas no 5o ou 20º dias após a administração de cisplatina serão utilizadas para as determinações dos níveis plasmáticos de creatinina, Na+, K+ e osmolalidade urinária.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FRANCESCATO, HELOISA D. C.; ALMEIDA, LUCAS F.; REIS, NATANY G.; FALEIROS, CAMILA M.; PAPOTI, MARCELO; COSTA, ROBERTO S.; COIMBRA, TEREZILA M. Previous Exercise Effects in Cisplatin-Induced Renal Lesions in Rats. Kidney & Blood Pressure Research, v. 43, n. 2, p. 582-593, 2018. Citações Web of Science: 2.
FALEIROS, CAMILA M.; FRANCESCATO, HELOISA D. C.; PAPOTI, MARCELO; CHAVES, LUCAS; SILVA, CLEONICE G. A.; COSTA, ROBERTO S.; COIMBRA, TEREZILA M. Effects of previous physical training on adriamycin nephropathy and its relationship with endothelial lesions and angiogenesis in the renal cortex. Life Sciences, v. 169, p. 43-51, JAN 15 2017. Citações Web of Science: 10.

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