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Associação entre a sinalização mediada por PAF e seu receptor e autofagia em linhagens de melanoma humano expostas a ciclos de hipóxia e reoxigenação e privação de nutriente

Processo: 13/22055-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2014
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Roger Chammas
Beneficiário:Mayara Dauria Jacomassi
Instituição-sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Hipóxia   Melanoma   Oncologia   Autofagia

Resumo

Melanoma, assim como outros tumores sólidos, é formado por uma massa heterogênea de células, cuja distribuição de oxigênio e nutrientes pelos vasos sanguíneos se dá de maneira desigual. Com a excessiva proliferação celular, algumas áreas do tumor sofrem privação de nutrientes e ficam expostas à condição de hipóxia. Em ambos os contextos, além das células sofrerem apoptose e necrose, pode haver ainda o desencadeamento do mecanismo de autofagia. Como este processo catabólico, importante para manutenção da homeostase celular através do "serviço de limpeza" e para sobrevivência, ocorre em situações frequentemente observadas na massa tumoral, o interesse em relacionar este mecanismo com o processo de progressão tumoral tem aumentado nos últimos anos. A autofagia pode ser amplificada pela reperfusão de áreas que estavam submetidas à hipóxia e alguns estudos sugerem que células que sofrem autofagia são exatamente aquelas que possuem resistência ao tratamento. Além desta amplificação, esta reoxigenação poderia levar a produção da molécula PAF e seus derivados pela oxidação dos lipídeos da membrana celular. PAF não está estocado nas células, tendo sua síntese dependente da ativação celular por diferentes estímulos, como fatores de crescimento, radiação, estresse oxidativo, e é secretado por diferentes tipos de células, como células endoteliais, inflamatórias, células do estroma e células tumorais, incluindo melanoma. Como parece haver uma relação entre o receptor de PAF e proteção ao dano celular, temos como objetivo avaliar a possível relação entre a via de PAF e seu receptor, PAFR, e autofagia em uma linhagem de melanoma humano, utilizando como modelo ciclos de hipóxia e reoxigenação e privação de nutriente. Assim, a linhagem SKmel37 será exposta a condições de hipóxia seguida de reoxigenação e privação de nutriente, de modo a observar a expressão de PAFR em níveis protéicos, comparando esta expressão com os controles. Além disso, a autofagia também será analisada neste mesmo modelo experimental. Uma vez determinadas as melhores condições para a observação destes eventos, será estudada a relação entre PAFR e autofagia utilizando um inibidor de autofagia, 3-metiladenina, e um antagonista de PAFR, WEB 2086. Se, de fato, houver uma maior expressão de PAFR neste modelo, bem como uma maior ativação de autofagia, e se houver uma relação entre ambos, utilizar o antagonista de PAFR pode ser um bom alvo terapêutico que melhore a eficiência do tratamento convencional com quimioterápico.