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Fator de pluripotência OCT4A e agressividade de meduloblastoma humano

Processo: 13/17566-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2013
Vigência (Término): 31 de julho de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Oswaldo Keith Okamoto
Beneficiário:Patrícia Benites Gonçalves da Silva
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Doenças do sistema nervoso central   Células-tronco neoplásicas   Expressão gênica   Oncologia pediátrica   Neoplasias neuroepiteliomatosas   Meduloblastoma

Resumo

O meduloblastoma é um tumor maligno de origem embrionária e de ocorrência mais frequente na infância e adolescência. Classificado pela OMS como tumor de sistema nervoso central de grau IV, o meduloblastoma é uma das principais causas de morbidade e mortalidade infantil, visto que uma parcela significativa dos pacientes não responde aos tratamentos disponíveis e/ou desenvolve distúrbios motores e cognitivos. O estudo dos mecanismos subjacentes à agressividade do meduloblastoma faz-se, portanto, necessário para a melhor compreensão de fatores determinantes ao prognóstico clínico deste importante tumor pediátrico. Diversos estudos têm demonstrado que a ativação de genes tipicamente expressos em células-tronco confere características mais primitivas e agressivas a células tumorais, frequentemente associadas a um desfecho clínico desfavorável. Um estudo recentemente publicado pelo nosso grupo revelou que a expressão do gene de pluripotência OCT4, ainda que esporádica, está correlacionada a menor sobrevida de pacientes com meduloblastoma, justificando um estudo funcional para averiguar uma possível função desse gene na malignidade de meduloblastoma. O gene OCT4 codifica um fator de transcrição da família POU conhecido pela sua função na aquisição de estado celular pluripotente. Entretanto, estudos recentes identificaram transcritos distintos de OCT4, oriundos de splicing alternativo, cujas respectivas isoformas codificadas possuem funções ainda pouco caracterizadas, em particular, no contexto do câncer. Resultados preliminares de ensaios in vitro indicam que a superexpressão da isoforma OCT4A altera o perfil proliferativo, a capacidade de adesão e de crescimento independente de ancoragem em células de meduloblastoma humano da linhagem Daoy, sugerindo uma possível ação de OCT4A na agressividade tumoral. Assim, o presente projeto propõe expandir o escopo desse estudo, buscando a obtenção de sub-linhagens clonais a partir de linhagens distintas de meduloblastoma humano, com superexpressão estável de OCT4A, para avaliação detalhada da função desse fator de transcrição no processo tumorigênico in vivo, na aquisição de propriedades de células-tronco e as alterações moleculares associadas a esse fenótipo (expressão gênica global e aberração de número de cópias de segmentos cromossômicos). Espera-se, com esse estudo, entender como a expressão aberrante de genes que controlam processos típicos de células-tronco podem favorecer o desenvolvimento do câncer, enfocando a ação de OCT4A em um tipo comum de tumor neurectodérmico de origem embrionária. Este estudo também tem o potencial de identificar novas alterações moleculares associadas à agressividade tumoral, bem como estabelecer um modelo de células-tronco tumorais que possa ser explorado em projetos futuros na busca de novas terapias para este tipo de tumor pediátrico de prognóstico clínico altamente desfavorável. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
GONCALVES DA SILVA, PATRICIA BENITES; TEIXEIRA DOS SANTOS, MARCIA CRISTINA; RODINI, CAROLINA OLIVEIRA; KAID, CAROLINI; LEITE PEREIRA, MARCIA CRISTINA; FURUKAWA, GABRIELA; GIMENES DA CRUZ, DANIEL SANZIO; GOLDFEDER, MAURICIO BARBUGIANI; REILY ROCHA, CLARISSA RIBEIRO; ROSENBERG, CARLA; OKAMOTO, OSWALDO KEITH. High OCT4A levels drive tumorigenicity and metastatic potential of medulloblastoma cells. ONCOTARGET, v. 8, n. 12, p. 19192-19204, 2017. Citações Web of Science: 2.
TEIXEIRA SANTOS, MARCIA CRISTINA; GONCALVES SILVA, PATRICIA BENITES; RODINI, CAROLINA OLIVEIRA; FURUKAWA, GABRIELA; MARCO ANTONIO, DAVID SANTOS; ZANOTTO-FILHO, ALFEU; MOREIRA, JOSE C. F.; OKAMOTO, OSWALDO KEITH. Embryonic Stem Cell-Related Protein L1TD1 Is Required for Cell Viability, Neurosphere Formation, and Chemoresistance in Medulloblastoma. STEM CELLS AND DEVELOPMENT, v. 24, n. 22, p. 2700-2708, NOV 15 2015. Citações Web of Science: 5.
KAID, CAROLINI; SILVA, PATRICIA B. G.; CORTEZ, BEATRIZ A.; RODINI, CAROLINA O.; SEMEDO-KURIKI, PATRICIA; OKAMOTO, OSWALDO K. miR-367 promotes proliferation and stem-like traits in medulloblastoma cells. Cancer Science, v. 106, n. 9, p. 1188-1195, SEP 2015. Citações Web of Science: 25.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
SILVA, Patrícia Benites Gonçalves da. Fator de pluripotência OCT4A e agressividade de meduloblastoma humano. 2016. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Biociências São Paulo.

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