O papel da beta-arrestina no controle da massa muscular cardíaca e em cultura de cardiomiócitos de roedores

• Processo: 13/08553-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de dezembro de 2013
• Vigência (Término): 25 de julho de 2017
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Isis Do Carmo Kettelhut
• Beneficiário: Sílvia de Paula Gomes
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 12/24524-6 - Controle da massa muscular pela via de sinalização do AMPc, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 15/01156-0 - O papel da PDE4D5 na via de sinalização da beta-arrestina no controle da massa muscular cardíaca e em cultura de cardiomiócitos de roedores, BE.EP.PD
• Assunto(s): Coração Miócitos cardíacos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Atrogenes | autofágico | beta-arrestina | Cardiomiócitos | Coração | lisossomal | ubiquitina-proteassoma | Metabolismo de proteínas

Resumo

O conhecimento de mecanismos que regulam a massa cardíaca é de grande relevância tendo em vista a prevalência atual de doenças cardiovasculares. Em estudos anteriores demonstramos que o sistema nervoso simpático (SNS) regula o metabolismo de proteínas no coração por meio da inibição dos sistemas proteolíticos Ub-proteassoma e lisossomal/autofágico, que são os principais sistemas envolvidos na manutenção da massa cardíaca podendo levar a um aumento do coração. Esse efeito é decorrente da inibição de genes atróficos envolvendo a participação de componentes de vias de sinalização intracelulares como a PI3K/Akt e AMPc/PKA. Trabalhos recentes têm demonstrado que a ²-arrestina, uma proteína conhecida anteriormente nos processos de internalização e dessensibilização dos receptores acoplados à proteína G, é capaz de ativar uma via de sinalização independente da proteína G e pode ancorar proteínas como Akt, EPAC e ERK1/2 e outras proteínas. Além disso, dados preliminares de nosso laboratório indicam que o tratamento de camundongos com carvedilol, um ²-bloqueador largamente utilizado em pacientes com insuficiência cardíaca e recentemente caracterizado como ativador seletivo da via de sinalização dependente da ²-arrestina e independente da proteína G é capaz de aumentar a expressão dos atrogenes. Já o tratamento com propranolol, também um ²-bloqueador, mas que não ativa a ²-arrestina, não altera a expressão dos genes atróficos. A nossa hipótese a ser investigada neste projeto é que a ²-arrestina regula a expressão dos atrogenes por uma via independente da proteína G, podendo atenuar a hipertrofia cardíaca mediada pela estimulação do SNS. Assim, propomos investigar in vitro e in vivo o papel da proteína ²-arrestina e sua sinalização independente da proteína G no controle da expressão dos genes atróficos na musculatura cardíaca de camundongos normais, cultura de cardiomiócitos e em modelo experimental de ratos com insuficiência cardíaca pela constrição da artéria coronária, os quais apresentam uma hiperativação simpática e hipertrofia cardíaca. Neste trabalho poderemos correlacionar o recrutamento da ²-arrestina para a membrana em cardiomiócitos tratados com carvedilol e propranolol e conseqüente ativação dos atrogenes nessas células e no coração. Também, implantaremos em nosso laboratório a técnica de FRET (Transferência de energia de fluorescência por ressonância), que é uma ferramenta muito interessante para o entendimento de alguns sistemas biológicos.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

FORESTO, CAMILA SILVA; PAULA-GOMES, SILVIA; SILVEIRA, WILIAN ASSIS; GRACA, FLAVIA APARECIDA; KETTELHUT, ISIS DO CARMO; PINHEIRO GONCALVES, DAWIT ALBIEIRO; MATTIELLO-SVERZUT, ANA CLAUDIA. Morphological and molecular aspects of immobilization-induced muscle atrophy in rats at different stages of postnatal development: the role of autophagy. Journal of Applied Physiology, v. 121, n. 3, p. 646-660, SEP 1 2016. (10/11015-0, 12/24524-6, 12/18861-0, 13/08553-9)

FERREIRA, GRAZIELLA NASCIMENTO; ROSSI-VALENTIM, RAFAEL; BUZELLE, SAMYRA LOPES; PAULA-GOMES, SILVIA; ZANON, NEUSA MARIA; RISSATO GAROFALO, MARIA ANTONIETA; FRASSON, DANUBIA; CARVALHO NAVEGANTES, LUIZ CARLOS; CHAVES, VALERIA ERNESTANIA; KETTELHUT, ISIS DO CARMO. Differential regulation of glyceroneogenesis by glucocorticoids in epididymal and retroperitoneal white adipose tissue from rats. ENDOCRINE, v. 57, n. 2, p. 287-297, AUG 2017. (09/53318-2, 13/08553-9)