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Busca por inibidores das enzimas bacterianas diguanilato e diadenilato ciclases baseado em fragmentos moleculares através de cristalografia de proteínas

Processo: 13/23163-2
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2014
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Marcos Vicente de Albuquerque Salles Navarro
Beneficiário:Helton José Wiggers
Supervisor no Exterior: Frank von Delft
Instituição-sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
Local de pesquisa : University of Oxford, Inglaterra  
Vinculado à bolsa:10/19109-4 - Planejamento de inibidores de diguanilato ciclases envolvidas na formação de biofilmes bacterianos, BP.PD
Assunto(s):Inibidores enzimáticos   Cristalografia de proteínas   Biofilmes   Adenilil ciclases   Transdução de sinais

Resumo

A formação de biofilme por microrganismos em infecções persistentes é uma das principais causas da resistência à antibióticos. Como infecções com biofilme contribuem significativamente para a morbidez de pacientes e altos custos de saúde, novas estratégias para o tratamento destas infecções são necessárias. Mensageiros secundários cíclicos, c-di-GMP e c-di-AMP, são importantes reguladores da formação de biofilme e associados à tolerância a antibióticos: em geral níveis elevados de c-di-GMP resultam no aumento da formação de biofilme, enquanto que a eliminação das enzimas responsáveis pela biossíntese de c-di-GMP suprime a formação de biofilme bacteriano e, recentemente foi descoberto que o c-di-AMP também possui relação com a formação de biofilme e sobrevivência de bactérias. Desta forma, as enzimas diguanilato ciclase (DGC) e diadenilato ciclase (DAC), responsáveis pela biossíntese de c-di-GMP e c-di-AMP, respectivamente, são alvos atraentes para o desenvolvimento de medicamentos contra infecções bacterianas.O objetivo deste estudo é a aplicação de uma estratégia de descoberta de inibidores baseada em fragmentos moleculares, para gerar compostos bioativos frente às enzimas DGC e DAC das bactérias patogênicas Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus, respectivamente. Utilizando infraestrutura para triagem de fragmentos moleculares através de cristalografia de proteínas disponível no Diamond light source via o Centro de Genômica Estrutural da Universidade de Oxford, ambas as enzimas DGC e DAC serão testada contra a coleção de fragmentos disponível no Diamond, os ligantes encontrados serão verificados por Calorimetria de Titulação Isotérmica para a obtenção dos parâmetros termodinâmicos de interação. A identificação de fragmentos moleculares permitirá o desenvolvimento de compostos bioativos que podem ser empregados como sondas moleculares para a compreensão dos mecanismos fisiológicos de ação das DGC e DAC; isto permitirá a validação química destas enzimas como alvos antibacterianos; permitirá explorar substâncias químicas capazes de penetrar em biofilmes, e em última análise, irá fornecer pontos de partida para a geração de candidatos a fármacos com atividade antibiofilme e/o antibacteriana. (AU)