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Papel do inflamassoma canônico e não canônico na modulação da resposta imune inata durante a infecção por Paracoccidioides brasiliensis

Processo: 13/21295-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2014
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:João Santana da Silva
Beneficiário:Natália Ketelut Carneiro
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:12/14524-9 - Modulação da diferenciação de linfócitos T em infecções por protozoários, fungos e bactérias, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):14/24503-4 - Envolvimento de caspase-8 na ativação eficiente do inflamassoma canônico de NLRP3 durante infecção fúngica, BE.EP.DD
Assunto(s):Resposta imune   Imunidade inata   Inflamassomos   Caspase 1   Paracoccidioides brasiliensis   Paracoccidioidomicose   Piroptose

Resumo

A severidade da Paracoccidioidomicose (PCM), doença granulomatosa sistêmica cujo agente etiológico é o fungo Paracoccidioides brasiliensis, está diretamente relacionada com as propriedades do agente infeccioso, assim como com os mecanismos de defesa do hospedeiro. Dessa forma, o padrão de resposta imune desencadeado determina o prognóstico da doença. A resolução da infecção envolve a produção de citocinas do padrão T helper (Th)1, como IL-12, IL-18 e IFN-gamma, enquanto que o predomínio da resposta Th2, contribui para a forma disseminada da doença. Contudo, o desenvolvimento de uma resposta adequada e específica durante a PCM não se restringe a imunidade adaptativa e requer a participação dos diversos componentes do sistema imune inato. P. brasiliensis é reconhecido pelos receptores TLR2 e TLR4, necessários para o desencadeamento da produção de citocinas pró-inflamatórias via molécula adaptadora MyD88. Intrigantemente, camundongos MyD88-/- infectados, ainda produzem quantidades significativas de citocinas, o que sugere o envolvimento de receptores de reconhecimento padrão adicionais na resposta imune frente a esse patógeno. Nesse contexto, os NLRs (Nod Like Receptors) que ativam caspase-1 e formam a plataforma molecular, denominada inflamassoma, são fortes candidatos da imunidade inata a serem investigados. Em modelo experimental de PCM, encontramos elevadas cargas fúngicas nos lóbulos pulmonares de camundongos Asc-/-, Casp1-/- e Nlrp3-/- quando comparados aos WT, o que indica a importância desses componentes na resistência ao fungo. Recentemente, foi descrito que animais Casp1-/- são duplos knockouts (Casp1/11-/-), o que nos levou a questionar se o fenótipo que inicialmente atribuímos aos animais caspase-1-/- seria, de fato, devido à ausência isolada de caspase-1 ou se caspase-11 também poderia contribuir durante a infecção por P. brasiliensis. Nesse contexto, o objetivo geral do presente projeto é avaliar os mecanismos relacionados aos inflamassomas canônico e não canônico na PCM experimental de maneira a verificar sua contribuição na modulação da resposta imune inata durante a infecção por P. brasiliensis. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
KETELUT-CARNEIRO, NATALIA; SILVA SOUZA, CAMILA OLIVEIRA; BENEVIDES, LUCIANA; GARDINASSI, LUIZ GUSTAVO; SILVA, MARIA CLAUDIA; TAVARES, LUCAS ALVES; ZAMBONI, DARIO SIMOES; SILVA, JOAO SANTANA. Caspase-11-dependent IL-1 alpha release boosts Th17 immunity against Paracoccidioides brasiliensis. PLOS PATHOGENS, v. 15, n. 8 AUG 2019. Citações Web of Science: 0.
KETELUT-CARNEIRO, NATALIA; GHOSH, SREYA; LEVITZ, STUART M.; FITZGERALD, KATHERINE A.; DA SILVA, JOAO SANTANA. A Dectin-1-Caspase-8 Pathway Licenses Canonical Caspase-1 Inflammasome Activation and Interleukin-1 beta Release in Response to a Pathogenic Fungus. Journal of Infectious Diseases, v. 217, n. 2, p. 329-339, JAN 15 2017. Citações Web of Science: 4.
KETELUT-CARNEIRO, NATALIA; SILVA, GRACE KELLY; ROCHA, FERNANDA AGOSTINI; MILANEZI, CRISTIANE MARIA; CAVALCANTI-NETO, FLORENCIO FIGUEIREDO; ZAMBONI, DARIO SIMOES; SILVA, JOAO SANTANA. IL-18 Triggered by the Nlrp3 Inflammasome Induces Host Innate Resistance in a Pulmonary Model of Fungal Infection. JOURNAL OF IMMUNOLOGY, v. 194, n. 9, p. 4507-4517, MAY 1 2015. Citações Web of Science: 34.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
CARNEIRO, Natália Ketelut. Modulação da resposta imune contra Paracoccidioides brasiliensis pelas vias canônica e não canônica do inflamassoma: participação da IL-1β, IL-18 e IL-1α no controle da infecção. 2017. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Ribeirão Preto.

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