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Sinalização mediada pelo Insulin-like Growth Factor em células mesenquimais e leucêmicas na Leucemia Mielóide Aguda

Processo: 13/12172-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2014
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2014
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Eduardo Magalhães Rego
Beneficiário:Noemi Yasuko Otsuka
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Hematologia

Resumo

A Leucemia Mielóide Aguda (LMA) é uma neoplasia que se caracteriza pela proliferação de células progenitoras hematopoéticas que apresentam bloqueio da diferenciação mielóide, resistência à apoptose e desregulação do ciclo celular e senescência. Dentre as alterações genéticas descritas na LMA, algumas são translocações cromossômicas que resultam na formação de genes de fusão que tem relevância na fisiopatogênese e como marcadores prognósticos. No entanto, cerca de 40% a 50% das LMAs apresentam cariótipo normal. Estudos recentes identificaram mutações em aproximadamente 60% destes casos. Além das alterações genéticas na célula leucêmica, a contribuição do microambiente da medula óssea na leucemogênese foi postulada, porém ainda é controversa. Sabe-se por exemplo que as células mesenquimais (MSCs) tem um importante papel na progressão tumoral por meio da secreção de fatores de crescimento que atuam sobre receptores que sinalizam vias de proliferação e sobrevivência celular, especialmente de PI3K/Akt e RAF/MEK/ERK. Um dos sistemas hormonais que atua nas vias acima citadas é o IGF, cujo alguns componentes são sabidamente secretados por MSCs. Há algumas evidências de alteração de IGF em LMA. A perda de imprinting genômico de IGF2 foi descrita em pacientes com a doença e associou-se ao aumento da expressão gênica e da secreção autócrina de IGF2. Do ponto de vista clínico, o aumento de expressão gênica e de níveis plasmáticos de IGFBP-2 foi relacionado com resistência à quimioterapia convencional de pacientes com LMA. Corroborando estes resultados, Kühnla e cols. (2011) reportaram que o aumento de expressão de IGFBP-2 foi relacionado a pior prognóstico em LMA. Chapuis e cols. (2010) sugeriram que há uma ativação contínua da via PI3K/Akt por uma regulação autócrina por IGF-1 em células leucêmicas isoladas de medula óssea de pacientes recém-diagnosticados para LMA. No entanto, não foi realmente comprovado que as células leucêmicas secretam IGF-1. Desse modo, acreditamos que, além de uma atividade autócrina da célula leucêmica, há também a participação da secreção parácrina de IGF pelas células mesenquimais presentes na medula óssea.