Ativação miofibroblástica no remodelamento vascular da hipertensão pulmonar experimental: sua modulação pela terapia celular

• Processo: 13/21623-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2014
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2015
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
• Pesquisador responsável: Alexandre Todorovic Fabro
• Beneficiário: Lui Perdoná Rodrigues da Silva
• Instituição Sede: Hospital das Clínicas. Faculdade de Medicina (FMB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
• Assunto(s): Terapia baseada em transplante de células e tecidos Células-tronco mesenquimais Imunofluorescência Hipertensão pulmonar Hipóxia Reatividade cardiovascular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Ativação miofibroblastica | célula tronco mesenquimal | Hipertensão pulmonar experimental | Hipertensão pulmonar hipóxia induzida | Hipertensão pulmonar monocrotalina induzida | imunofluorescência | Patologia Pulmonar

Resumo

A hipertensão arterial pulmonar (PAH) é uma doença pulmonar vascular complexa, progressiva e fatal caracterizada pelo aumento da pressão arterial pulmonar maior que 25mmHg, apresentado mortalidade de 15% no primeiro ano sob a mais moderna terapia, apesar dos crescentes e recentes avanços no entendimento da PAH. Isso ocorre porque a terapia atual, muitas vezes, não reverte as alterações morfofuncionais severas do remodelamento vascular como a hipertrofia da camada média, fibrose intimal laminar concêntrica, degeneração fibrinóide, inflamação perivascular e lesões plexifomes. Diversos modelos experimentais de PAH, como o induzido por monocrotalina e hipóxia, tem demonstrado a complexa interação vascular das vias moleculares e de sinalização entre as células endoteliais das artérias pulmonares (PAEC) e as células musculares lisas das artérias pulmonares (PASMC) na PAH. No entretanto, apenas recentemente os miofibroblastos (MFB) da adventícia dos vasos tem se destacado no processo fisiopatológico e molecular da PAH com o enrijecimento arterial, o qual causa diminuição da complacência vascular, agravamento da dinâmica do fluxo sanguíneo e consequentemente manutenção da PAH. Essa ativação pode ser o ponto chave da perpetuação da PAH, sendo desencadeado por distintos fatores de lesão vascular nos modelos experimentais de PAH como a lesão inicial das PAEC pela monocrotalina e da PASMC pela hipóxia. A reversão da ativação miofibroblástica tem sido induzida pela terapia celular em estudos experimentais de diversas condições patológicas pulmonares, assim regenerando o enfisema pulmonar, alterando o remodelamento vascular, reduzindo a inflamação crônica na asma, melhorando a lesão pulmonar aguda e reduzindo a fibrose pulmonar induzida por asbesto e irradiação. Desta forma, as células tronco mesenquimais tem um alto potencial terapêutico nas doenças pulmonares, porém os mecanismos e vias fisiopatológicos desses efeitos terapêuticos não são bem elucidados, e portanto, não permitindo sua modulação farmacológica ou gênica. Nesse contexto, hipotisamos que diversos mecanismos fisiopatológicos desencadeantes acabam resultando na ativação miofibroblástica da camada adventícia por diferentes vias de sinalização molecular, induzindo a sua migração e a produção de matriz extracelular. Esses eventos causam remodelamento vascular por enrijecimento e infiltração vascular, agravando a HAP e gerando consequente maior remodelamento e alterações clínico-morfológicas compatíveis com hipertensão arterial pulmonar irreversível e severa. Contudo eles devem ser inibidos ou ativamente revertidos in situ pela terapia celular com células tronco mesenquimais na vasculatura pulmonar por ação do seu efeito paracrino no microambiente intersticial da adventícia. Para investigar in vivo e in situ a ativação miofibroblastica e o perfil de produção de colágenos tipo I, III e V, iremos utilizar painéis de marcadores por tripla imunofluorescência. Isso nos permitirá quantificá-los morfometricamente nas 3 camadas vasculares e conforme o diâmetro arteriolar; e além disso estudá-los temporalmente após indução de PAH por monocrotalina e hipóxia com ou sem terapia celular. (AU)