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Regulação da atividade do inflamasoma NALP3 através do receptor de glutamato NMDAR em células da microglia submetidas à hipóxia in vitro

Processo: 13/22974-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2014
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Jean Pierre Schatzmann Peron
Beneficiário:Juliana Pereira Zavatta
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:11/18703-2 - O papel do eixo triptofano - Kinureninas na regulação da resposta imune através de receptores de glutamato tipo NMDA na encefalomielite experimental auto-imune e na lesão por isquemia e reperfusão cerebral, AP.JP
Assunto(s):Neuroimunomodulação   Microglia

Resumo

O acidente vascular cerebral (AVC) acomete milhões de pessoas por ano no mundo, sendo uma das causas mais frequentes de morte e sequelas motoras em indivíduos a partir dos 40 anos. Com a interrupção do fornecimento de sangue, há deficiência de glicose e oxigênio no tecido nervoso, provocando morte de neurônios e de células da glia, com consequente perda de função neurológica característica. A inflamação pós-isquêmica ocorre devido à: i) liberação de fatores pró-inflamatórios e ativação das células residentes, e ii) subsequente recrutamento de células do sistema imune, como neutrófilos, macrófagos e linfócitos periféricos. As células da microglia ativadas são capazes de produzir uma grande quantidade de citocinas pró-inflamatórias, dentre estas a IL-1, IL-18 e IL-33. Tais citocinas são secretadas após o processamento de suas formas inativas em ativas por um complexo multiprotéico chamado inflamasoma. Existem uma série de diferentes inflamasomas os quais reconhecem os chamados fatores de perigo, que podem ser de natureza exógena ou endógena, sendo o inflamasoma NALP3, cujo ligante é a ceramida, o mais bem estudado. Ainda pouco se sabe sobre o papel dos inflamasomas em células da microglia, tampouco seu papel na inflamação pós-isquêmica. Durante processos inflamatórios no SNC, como no AVC, as células da microglia secretam grandes quantidades de glutamato, podendo este agir tanto autócrina como paracrinamente. Apesar de ser o neurotransmissor mais abundante no SNC, seu excesso induz um grande aporte de cálcio através de seu receptor ionotrópico NMDAR, culminando na morte neuronal por excitotoxicidade, sendo este um evento importante na patogenia do AVC. Todavia, ainda muito se especula acerca do papel do glutamato sobre outras células do SNC, como astrócitos ou células da microglia. Neste contexto, no presente projeto visamos estudar a capacidade do glutamato em modular a atividade do inflamasoma através de seu receptor ionotrópico NMDAR em células da microglia in vitro. Tal estudo colabora para uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares presentes nas etapas iniciais das lesões pós-isquêmicas do SNC.