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Estudo do mecanismo de ação da Bromocriptina e de antagonistas de prolactina no tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2 e da Obesidade.

Processo: 13/21722-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2014
Vigência (Término): 31 de outubro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Jose Donato Junior
Beneficiário:Isadora Clivatti Furigo
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Neurofisiologia   Diabetes mellitus   Leptina   Prolactina   Obesidade

Resumo

O diabetes mellitus é uma doença metabólica caracterizada por disfunções no metabolismo de glicose, aminoácidos e ácidos graxos. Embora a maioria das drogas utilizadas para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (TD2M) tenham ação periférica, atuando em órgãos como pâncreas e/ou fígado, é crescente o número de estudos que vem mostrando que o cérebro é também um tecido alvo da insulina e desempenha um papel crítico na regulação da homeostase glicêmica. O primeiro medicamento de ação no Sistema Nervoso Central recentemente aprovado nos Estados Unidos pela "Food and Drug Administration" (FDA) para o tratamento do TD2M foi o mesilato de bromocriptina, em um formato de liberação rápida (chamado comercialmente de Cycloset®). Diversos trabalhos da literatura mostram efeitos benéficos da bromocriptina sobre a hiperglicemia e hiperlipidemia em modelos de animais obesos tratados com essa droga. Por ser um agonista dopaminérgico, um dos possíveis mecanismos de ação dessa droga pode ser via bloqueio da liberação e produção de prolactina. Níveis elevados de prolactina na circulação sanguínea, observados tanto em indivíduos com prolactinomas, como em indivíduos tratados com antipsicóticos, geram anormalidades no metabolismo de carboidratos e lipídeos, que podem evoluir para um quadro de síndrome metabólica. No presente trabalho, temos a hipótese de que ao menos parte dos efeitos benéficos da bromocriptina seja mediada pela inibição da secreção de prolactina. Nesse contexto, acreditamos que a administração de antagonistas de prolactina (Anti-PrlR) seja uma ferramenta potencialmente promissora para o tratamento de diabetes e obesidade. Para testarmos nossa hipótese, inicialmente realizaremos experimentos em quatro grupos de camundongos geneticamente obesos e diabéticos (ob/ob): 1) grupo controle, 2) grupo com administração de prolactina, 3) grupo tratado com bromocriptina e 4) grupo com administração de bromocriptina e prolactina. Em outra etapa do projeto, realizaremos administração de antagonistas de prolactina (Anti-PrlR), os quais serão comparados com o grupo controle e com o grupo com administração de bromocriptina. Os resultados serão analisados no intuito de verificarmos se esses tratamentos melhoram o quadro de diabetes e obesidade de camundongos ob/ob. Assim, se nossa hipótese se confirmar, os Anti-PrlR podem se tornar futuros fármacos mais específicos e potentes no tratamento de doenças metabólicas, como obesidade e TD2M.

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Publicações científicas (13)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FURIGO, ISADORA C.; SUZUKI, MIRIAM F.; OLIVEIRA, JOAO E.; RAMOS-LOBO, ANGELA M.; TEIXEIRA, PRYSCILA D. S.; PEDROSO, JOAO A.; DE ALENCAR, AMANDA; ZAMPIERI, THAIS T.; BUONFIGLIO, DANIELLA C.; QUARESMA, PAULA G. F.; PRADA, PATRICIA O.; BARTOLINI, PAOLO; SOARES, CARLOS R. J.; DONATO, JR., JOSE. Suppression of Prolactin Secretion Partially Explains the Antidiabetic Effect of Bromocriptine in ob/ob Mice. Endocrinology, v. 160, n. 1, p. 193-204, JAN 2019. Citações Web of Science: 1.
RAMOS-LOBO, ANGELA M.; TEIXEIRA, PRYSCILA D. S.; FURIGO, ISADORA C.; DONATO, JR., JOSE. SOCS3 ABLATION IN SF1 CELLS CAUSES MODEST METABOLIC EFFECTS DURING PREGNANCY AND LACTATION. Neuroscience, v. 365, p. 114-124, DEC 4 2017. Citações Web of Science: 5.
PEDROSO, JOAO A. B.; DE MENDONCA, PEDRO O. R.; FORTES, MARCO A. S.; TOMAZ, IGOR; PECORALI, VITOR L.; AURICINO, THAIS B.; COSTA, ISMAEL C.; LIMA, LEANDRO B.; FURIGO, ISADORA C.; BUENO, DEBORA N.; RAMOS-LOBO, ANGELA M.; LOTFI, CLAUDIMARA F. P.; DONATO, JR., JOSE. SOCS3 expression in SF1 cells regulates adrenal differentiation and exercise performance. Journal of Endocrinology, v. 235, n. 3, p. 207-222, DEC 2017. Citações Web of Science: 2.
LIMA, LEANDRO B.; BUENO, DEBORA; LEITE, FERNANDA; SOUZA, STEFANI; GONCALVES, LUCIANO; FURIGO, ISADORA C.; DONATO, JR., JOSE; METZGER, MARTIN. Afferent and efferent connections of the interpeduncular nucleus with special reference to circuits involving the habenula and raphe nuclei. JOURNAL OF COMPARATIVE NEUROLOGY, v. 525, n. 10, p. 2411-2442, JUL 1 2017. Citações Web of Science: 17.
SILVEIRA, MARINA AUGUSTO; FURIGO, ISADORA C.; ZAMPIERI, THAIS T.; BOHLEN, TABATA M.; DE PAULA, DANIELLA G.; FRANCI, CELSO RODRIGUES; DONATO, JR., JOSE; FRAZAO, RENATA. STAT5 signaling in kisspeptin cells regulates the timing of puberty. Molecular and Cellular Endocrinology, v. 448, n. C, p. 55-65, JUN 15 2017. Citações Web of Science: 13.
DA SILVA, EDUARDO SIMAO; FLORES, RAFAEL APPEL; RIBAS, ANDERSON SAVARIS; TASCHETTO, ANA PAULA; FARIA, MOACIR SERRALVO; LIMA, LEANDRO BUENO; METZGER, MARTIN; DONATO, JR., JOSE; PASCHOALINI, MARTA APARECIDA. Injections of the of the alpha(1)-adrenoceptor antagonist prazosin into the median raphe nucleus increase food intake and Fos expression in orexin neurons of free-feeding rats. Behavioural Brain Research, v. 324, p. 87-95, MAY 1 2017. Citações Web of Science: 1.
FURIGO, ISADORA C.; METZGER, MARTIN; TEIXEIRA, PRYSCILA D. S.; SOARES, CARLOS R. J.; DONATO, JR., JOSE. Distribution of growth hormone-responsive cells in the mouse brain. Brain Structure & Function, v. 222, n. 1, p. 341-363, JAN 2017. Citações Web of Science: 13.
FURIGO, ISADORA C.; RAMOS-LOBO, ANGELA M.; FRAZAO, RENATA; DONATO, JR., J. Brain STAT5 signaling and behavioral control. Molecular and Cellular Endocrinology, v. 438, n. C, p. 70-76, DEC 15 2016. Citações Web of Science: 6.
PEDROSO, JOAO A. B.; SILVEIRA, MARINA A.; LIMA, LEANDRO B.; FURIGO, ISADORA C.; ZAMPIERI, THAIS T.; RAMOS-LOBO, ANGELA M.; BUONFIGLIO, DANIELLA C.; TEIXEIRA, PRYSCILA D. S.; FRAZAO, RENATA; DONATO, JR., JOSE. Changes in Leptin Signaling by SOCS3 Modulate Fasting-Induced Hyperphagia and Weight Regain in Mice. Endocrinology, v. 157, n. 10, p. 3901-3914, OCT 2016. Citações Web of Science: 9.
BUONFIGLIO, DANIELLA C.; RAMOS-LOBO, ANGELA M.; SILVEIRA, MARINA A.; FURIGO, ISADORA C.; HENNIGHAUSEN, LOTHAR; FRAZAO, RENATA; DONATO, JR., JOSE. Neuronal STAT5 signaling is required for maintaining lactation but not for postpartum maternal behaviors in mice. Hormones and Behavior, v. 71, p. 60-68, MAY 2015. Citações Web of Science: 12.
DA SILVA, REGINA P.; ZAMPIERI, THAIS T.; PEDROSO, JOAO A. B.; NAGAISHI, VANESSA S.; RAMOS-LOBO, ANGELA M.; FURIGO, ISADORA C.; CAMARA, NIELS O.; FRAZAO, RENATA; DONATO, JR., JOSE. Leptin Resistance Is Not the Primary Cause of Weight Gain Associated With Reduced Sex Hormone Levels in Female Mice. Endocrinology, v. 155, n. 11, p. 4226-4236, NOV 2014. Citações Web of Science: 16.
PEDROSO, JOAO A. B.; BUONFIGLIO, DANIELLA C.; CARDINALI, LAIS I.; FURIGO, ISADORA C.; RAMOS-LOBO, ANGELA M.; TIRAPEGUI, JULIO; ELIAS, CAROL F.; DONATO, JR., JOSE. Inactivation of SOCS3 in leptin receptor-expressing cells protects mice from diet-induced insulin resistance but does not prevent obesity. MOLECULAR METABOLISM, v. 3, n. 6, p. 608-618, SEP 2014. Citações Web of Science: 41.
FURIGO, ISADORA C.; KIM, KI WOO; NAGAISHI, VANESSA S.; RAMOS-LOBO, ANGELA M.; DE ALENCAR, AMANDA; PEDROSO, JOAO A. B.; METZGER, MARTIN; DONATO, JR., JOSE. Prolactin-sensitive neurons express estrogen receptor-alpha and depend on sex hormones for normal responsiveness to prolactin. Brain Research, v. 1566, p. 47-59, MAY 30 2014. Citações Web of Science: 23.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
FURIGO, Isadora Clivatti. Estudo do mecanismo de ação da bromocriptina e de antagonistas de prolactina no tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2 e da obesidade.. 2016. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas São Paulo.

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