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Efeitos da sinvastatina e do sildenafil na atividade do NHE3

Processo: 13/16751-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2014
Vigência (Término): 31 de julho de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Gerhard Malnic
Beneficiário:Priscilla Marys Costa dos Santos
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Sinvastatina   Fisiologia renal

Resumo

Os fármacos Sinvastatina e Sildenafil modulam a atividade de proteínas e moléculas envolvidas com a sinalização intracelular. A Sinvastatina é uma molécula da família das estatinas, que são inibidores da 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzima A redutase. Além desta função, atualmente também se atribuiu a Sinvastatina um efeito inibitório na via da Rho GTPase (família de proteínas que inclui a Rac1, Cdc42 e a RhoA) e suas proteínas acessórias. O Sildenafil, por sua vez, é um inibidor da PDE5, uma cGMP phosphodiesterase. No tecido renal tanto a Rho GTPase quanto a PDE5 são expressas, e possuem papel fisiológico e patofisiológico neste tecido. Estudos recentes verificaram que as duas drogas promovem o aumento da inserção de aquaporina 2 (AQP2) no ducto coletor de ratos Brattleboro (linhagem que apresenta diabetes insipidus neurogênica). Este efeito é acompanhado de retenção de água, aumento da osmolaridade urinária e diminuição do fluxo urinário frente à administração de Sinvastatina. Porém, o Sidenafil não é capaz de aumentar a osmolaridade urinária e reduzir o fluxo urinário nestes animais. (Bouley et al, 2005; Li et al, 2011). Acredita-se que o Sildenafil, apesar de promover a inserção de aquaporinas 2 no ducto coletor, promove natriurese, o que poderia antagonizar o efeito anti-diurético produzido pela inserção apical de aquaporinas. Porém, não há nenhum estudo que tenha determinado qual o transportador envolvido na retenção ou excreção de Na+ frente ao tratamento com Sinvastatina e Sildenafil, respectivamente. Nos rins, o túbulo proximal é o local no qual 70% do sódio filtrado ao longo do dia são reabsorvidos. A maior parte do sódio é reabsorvido através do NHE3 e sua importância fisiológica para a regulação do volume extracelular se tornou evidente após o desenvolvimento de camundongos knockout para esta proteína. Assim, o objetivo do presente estudo é o de definir se a Sinvastatina promove retenção de sódio e volume estimulando o NHE3, enquanto o Sildenafil promove excreção de sódio, natriurese e perda de volume inibindo o NHE3 em túbulos renais in vivo e em células OKP em cultura. Além disso, pretendemos determinar os mecanismos moleculares pelos quais estas drogas modulam esta importante proteína relacionada à homeostase de volume, tal como: 1) as vias de sinalização intracelulares envolvidas; 2) a dependência de modulação da exocitose e/ou endocitose do NHE3; 3) a modulação do turnover. Pretendemos também investigar se o tratamento com estas duas drogas é capaz de alterar a excreção renal de água e sódio in vivo, e se outros transportadores de Na+ expressos ao longo do néfron estão envolvidos na natriurese (promovida pelo Sildenafil) ou na retenção de sódio (envolvida no efeito da Sinvastatina), tais como, o ENac e o NKCC.

Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
SANTOS, Priscilla Marys Costa dos. Efeitos da sinvastatina e do sildenafil na atividade do NHE3 em túbulos proximais de ratos wistar.. 2017. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas São Paulo.

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