Aplicação de dinâmica molecular para melhorar modelos farmacofóricos da protease NS2B/NS3 do DENV, considerando a flexibilidade conformacional da protease, e para validar modelos de homologia para diferentes serotipos de proteases

• Processo: 14/01614-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 30 de março de 2014
• Data de Término da vigência: 29 de junho de 2014
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
• Pesquisador responsável: Antonia Tavares Do Amaral
• Beneficiário: Erika Piccirillo
• Supervisor: Christoph A. Sotriffer
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Universität Würzburg, Alemanha
• Vinculado à bolsa: 12/06633-2 - Busca racional de inibidores de proteases virais da Dengue e da Febre Aftosa, BP.DD
• Assunto(s): Simulação de dinâmica molecular Peptídeo hidrolases
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Conformational flexibility | DENV protease | Homology models validation | Molecular Dinamic Simulations | Química Medicinal

Resumo

Visando selecionar novos inibidores da protease NS2B/NS3 e seguir o projeto original de doutorado, um protocolo de VS, compostos de uma sequência de diferentes filtros (farmacóforo, físico-químico, analise de similaridade, docking e inspeção visual), foi gerado e aplicado ao banco de dados ZINC (~23x106 estruturas, disponível 12/2011). Este modelo selecionou 47 (< 0.000002% do banco de dados original) potenciais inibidores da protease NS2B/NS3 do DENV. 10 compostos foram comprados e testados contra esta protease, destes apenas 2 apresentaram alguma atividade contra a protease NS2B/NS3 do DENV-2. Entretanto, a mudança conformacional da região NS2B, importante para a atividade desta protease, também deveria ser considerada no protocolo de VS, levando, provavelmente, a um modelo melhor. Embora seja importante entender e descrever a interação entre a região NS2B e o domínio NS3, este aspecto ainda não foi explorado.Assim nesta proposta, pretende-se, inicialmente, utilizar simulações de Dinâmica Molecular para explorar a interação entre a região NS2B e o domínio NS3. Ainda, pretende-se aplicar uma abordagem similar (simulações de Dinâmica Molecular) para gerar modelos farmacofórico para proteases de outros sorotipos, utilizando modelos por homologia validados. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PICCIRILLO, ERIKA; ALEGRIA, THIAGO G. P.; DISCOLA, KAREN F.; CUSSIOL, JOSE A. R. R.; DOMINGOS, RENATO M.; DE OLIVEIRA, MARCOS A.; DE REZENDE, LEANDRO; NETTO, LUIS E. S.; AMARAL, ANTONIA T-DO. Structural insights on the efficient catalysis of hydroperoxide reduction by Ohr: Crystallographic and molecular dynamics approaches. PLoS One, v. 13, n. 5, MAY 21 2018. (09/12885-1, 16/12392-9, 12/06633-2, 08/07971-3, 14/01614-5, 05/50056-6, 13/07937-8)

PICCIRILLO, ERIKA; MERGET, BENJAMIN; SOTRIFFER, CHRISTOPH A.; DO AMARAL, ANTONIA T.. Conformational flexibility of DENV NS2B/NS3pro: from the inhibitor effect to the serotype influence. Journal of Computer-Aided Molecular Design, v. 30, n. 3, p. 251-270, MAR 2016. (14/01614-5, 12/06633-2)