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Avaliação do efeito inibitório de compostos naturais sobre a DNA topoisomerase (LiTOP1B) de L. infantum

Processo: 14/01670-2
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Vigência (Início): 05 de maio de 2014
Vigência (Término): 14 de maio de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Pesquisador responsável:Marcia Aparecida Silva Graminha
Beneficiário:Marcia Aparecida Silva Graminha
Anfitrião: Alessandro Desideri
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
Local de pesquisa : Università degli Studi di Roma Tor Vergata, Itália  
Assunto(s):Leishmaniose   Leishmania infantum   Fármacos   Chalconas   Bioatividade   DNA topoisomerases

Resumo

Leishmanioses são doenças negligenciadas; prevalecem em condições de pobreza e contribuem para a manutenção do quadro de desigualdade, representando forte entrave para os países em desenvolvimento. Embora exista financiamento para pesquisas, o conhecimento produzido não se reverte em avanços terapêuticos, como novos fármacos, métodos diagnósticos e vacinas. O tratamento de primeira escolha para as leishmanioses ainda corresponde aos antimoniais pentavalentes, utilizados desde a década de 40. A administração parenteral requerida por esse tratamento pode causar dores locais e efeitos colaterais tóxicos. Há outros tratamentos disponíveis para leishmanioses (fármacos de segunda escolha), dentre os quais podemos citar anfotericina B e sua formulação lipídica, mitelfosina, paromomicina e pentamidina. Porém, todos esses fármacos também causam efeitos adversos tais como cefaleia, febre, calafrios, ação sobre o aparelho cardiovascular e complicações renais. Considerando a grande prevalência e o impacto socioeconômico das leishmanioses e o crescente relato de tratamentos ineficazes, a pesquisa por novos compostos com atividade para o tratamento dessa doença, bem como seus potenciais alvos terapêuticos, torna-se imprescindível. O desenvolvimento deste projeto visa acrescentar à linha de pesquisa de nosso grupo protocolo de avaliação de atividade inibitória da enzima topoisomerase de L. infantum. Assim, propõe-se um estágio de curta duração no laboratório do Dr. Alessandro Desideri para acompanhamento do ensaio de relaxamento de DNA. Nesta ocasião, aproveitaremos para avaliar a potencial atividade biológica de dois derivados chalcônicos inéditos (T12 e T13) frente a ensaios de inibição da topoisomerase de L. infantum (LiTOP1B), os quais, após triagem de 38 derivados chalcônicos diferentes, revelaram-se moléculas com potente atividade leishmanicida. Por exemplo, T12 foi ativo em ensaios utilizando formas promastigotas (IC50=10,21 ± 0,19 µM) e em formas amastigotas intracelulares (IC50=2,24 ± 0,86 µM) de L. infantum, apresentando uma promissora atividade biológica e exibindo bom índice de seletividade frente a linhagens de macrófagos peritoniais (SI=62,79). Os ensaios de inibição da topoisomerase serão realizados na Universitá Degli Studi di Roma Tor Vergata, em colaboração com o Dr. Alessandro Desideri. (AU)