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Análise da sinalização PrPC/STI1 e seu possível papel terapêutico na Esclerose Lateral Amiotrófica

Processo: 13/26097-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2014
Vigência (Término): 30 de novembro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Vilma Regina Martins
Beneficiário:Gabriela Pintar de Oliveira
Instituição-sede: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:09/14027-2 - Mecanismos associados à função da proteína prion e seu ligante STI1/Hop: abordagens terapêuticas, AP.TEM
Assunto(s):Esclerose amiotrófica lateral   Astrócitos   Proteínas de choque térmico

Resumo

A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa do neurônio motor que promove a perda progressiva das funções musculares e acomete indivíduos adultos. Apresenta evolução rápida (2 a 5 anos) culminando com a morte por falência dos músculos respiratórios. As células gliais têm sido implicadas na morte neuronal na doença, ou por secretar fatores tóxicos, ou por deixar de realizar suas funções fisiológicas imprescindíveis para a fisiologia neuronal. A associação da proteína príon (PrPC) presente na superfície neuronal e seu ligante STI1 secretado por astrócitos em microvesículas extracelulares, promove proteção tanto para os neurônios como para os astrócitos. Nesse contexto, a sinalização PrPC/STI1 foi descrita como uma via importante de comunicação astrócito-neurônio e é possível que este complexo possa ter um papel terapêutico na ELA.Neste estudo serão avaliadas as expressões de PrPC e STI1 em diferentes idades do camundongo transgênico SOD1G93A que carrega a SOD1 humana mutada e representa o modelo experimental mais empregado no estudo das formas familiares e esporádicas da patologia. Ainda, STI1 será quantificada em vesículas extracelulares secretadas por astrócitos transgênicos SOD1G93A quando comparados aos seus controles. O estabelecimento de sistemas de co-culturas permitirá avaliar a influência de um peptídeo de STI1 que mimetiza o sítio de ligação a PrPC sobre a morte de neurônios tipo selvagem e transgênico induzida por astrócitos transgênicos. Uma vez confirmada a atividade neuroprotetora do peptídeo nesse modelo, o efeito do mesmo será avaliado in vivo no camundongo transgênico. Além disso, camundongos transgênicos que superexpressam a proteína STI1 (TgA) serão acasalados com camundongos SOD1G93A e o estabelecimento da doença será avaliado. Este estudo poderá contribuir na identificação de alternativas terapêuticas para esta doença devastante.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
LANDEMBERGER, MICHELE CHRISTINE; DE OLIVEIRA, GABRIELA PINTAR; MACHADO, CLEITON FAGUNDES; GOLLOB, KENNETH JOHN; MARTINS, VILMA REGINA. Loss of STI1-mediated neuronal survival and differentiation in disease-associated mutations of prion protein. Journal of Neurochemistry, v. 145, n. 5, p. 409-416, JUN 2018. Citações Web of Science: 1.
SOUSA DE LACERDA, TONIELLI CRISTINA; COSTA-SILVA, BRUNO; GIUDICE, FERNANDA SALGUEIREDO; SALLES DIAS, MARCOS VINICIOS; DE OLIVEIRA, GABRIELA PINTAR; TEIXEIRA, BIANCA LUISE; DOS SANTOS, TIAGO GOSS; MARTINS, VILMA REGINA. Prion protein binding to HOP modulates the migration and invasion of colorectal cancer cells. CLINICAL & EXPERIMENTAL METASTASIS, v. 33, n. 5, p. 441-451, JUN 2016. Citações Web of Science: 4.

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