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Estudos funcionais comparativos da proteína ativadora da atividade ATPase da Hsp90 (Aha1) de Leishmania braziliensis e Plasmodium Falciparum por ensaios de complementação de levedura

Processo: 14/06829-0
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2014
Vigência (Término): 31 de outubro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Julio Cesar Borges
Beneficiário:Thiago Vargas Seraphim
Supervisor no Exterior: Walid A. Houry
Instituição-sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
Local de pesquisa : University of Toronto (U of T), Canadá  
Vinculado à bolsa:10/19242-6 - Estudo do ciclo funcional da chaperone molecular Hsp90 de protozoários e da ação da sua co-chaperone ativadora da atividade ATPase - Aha1, BP.DR
Assunto(s):Malária   Proteínas

Resumo

As chaperonas moleculares são proteínas envolvidas no controle de qualidade e homeostase proteica celular. Entre as diversas famílias de chaperonas, a Hsp90 é essencial para o crescimento celular, incluindo a adaptação, diferenciação e virulência em protozoários, como aqueles dos gêneros Leishmania e Plasmodium. O ciclo funcional da Hsp90 é estritamente regulado por nucleotídeos e co-chaperonas, sendo uma delas a Aha1. A Aha1 é formada por dois domínios e estimula a baixa atividade ATPase da Hsp90. Apesar da estimulação da Hsp90 ocorrer pela proteína Aha1 completa, o papel exato de cada domínio da Aha1 ainda é controverso. Além disso, o entendimento de peculiaridades do complexo Hsp90-Aha1 de protozoários é uma oportunidade de tornar factível o desenvolvimento de novas terapias, uma vez que a Hsp90 é um bom alvo para inibição e a Aha1 está envolvida em sua dessensibilização contra inibidores. Nós caracterizamos estruturalmente as proteínas Aha1 de Leishmania braziliensis e Plasmodium falciparum (LbAha1 e PfAha1, respectivamente) e junto com análises de bioinformática, sugere-se que ambas as proteínas são organizadas estruturalmente diferentes. Desta forma, neste projeto propomos investigar a consequência funcional da organização estrutural divergente entre a LbAha1 e PfAha1, bem como o papel de cada domínio, por meio de ensaios de complementação em levedura. Além disso, o papel que a Aha1 exerce na termotolerância e na dessensibilização da Hsp90 contra inibidores também são alvos do nosso estudo. (AU)