Papel de AP-2 e maquinaria ESCRT na down-regulação de receptores de glutamato tipo AMPA nas sinapses durante long-term depression (LTD) induzida por mGluR em células de hipocampo

• Processo: 14/03327-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2014
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2015
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Luis Lamberti Pinto da Silva
• Beneficiário: Luciana Previato de Almeida
• Supervisor: Sônia Aparecida Lopes Corrêa
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Bradford, Inglaterra
• Vinculado à bolsa: 12/17186-7 - Mecanismos moleculares envolvidos na regulação negativa de receptores de glutamato do tipo AMPA nas sinapses durante a indução de long-term depression (LTD) em células hipocampais, BP.PD
• Assunto(s): Endocitose Plasticidade neuronal
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Endocitose | long term depression | plasticidade neuronal | receptores AMPA | tráfego intracelular | Tráfego intracelular de proteínas

Resumo

A plasticidade sináptica envolve mudanças dinâmicas na força sináptica, que parecem estar envolvidas em processos de memória e aprendizagem, e podem durar longos períodos. O aumento (long-term potentiation ou LTP) ou diminuição (long-term depression ou LTD) da força das sinapses são regulados pela disponibilidade de receptores de glutamato do tipo ácido ±-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiônico (AMPAR) nas membranas pós-sinápticas. A densidade de AMPAR nas sinapses é determinada por mecanismos de inserção, endocitose, reciclagem e degradação desses receptores. AMPARs são compostos de quatro subunidades, a maioria heterômeros de GluA1/GluA2. Sabe-se que a cauda citoplasmática da subunidade GluA2 interage com a subunidade ¼2 do complexo adaptador de clatrina AP-2 e essa interação está envolvida com a internalização de GluA2 induzida por receptores NMDA em neurônios de cultura. Além disso, as subunidades GluA1 e GluA2 de AMPAR são ubiquitinadas durante a internalização. A ubiquitinação serve como sinal para a incorporação de vários receptores de superfície celular para vesículas intralumenais de endossomos tardios. Para a maioria dos receptores de superfície celular que sofrem down-regulação mediada por ubiquitina, esse processo requer a ação da maquinaria ESCRT e leva ao lisossomo. Neste trabalho, nós propomos investigar os mecanismos que controlam a seleção de AMPAR para as vias de degradação durante a mGluR-LTD, especificamente estudar o papel de AP-2 e da maquinaria ESCRT nesses eventos. O trabalho proposto complementa meu pós-doutorado financiado pela FAPESP (2012/17186-7) e vai contribuir para o melhor entendimento dos mecanismos moleculares envolvidos no tráfego de AMPAR, o que pode revelar novos alvos para diminuir os déficits de cognição observados no envelhecimento e em doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimeir. (AU)