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Estudos in vivo e in vitro da participação da leptina em diferentes modelos de inflamação pulmonar: mediadores inflamatórios e vias de sinalização envolvidas

Processo: 14/05868-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Vigência (Início): 01 de maio de 2014
Vigência (Término): 30 de abril de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
Pesquisador responsável:Richardt Gama Landgraf
Beneficiário:Aleksandro Martins Balbino
Instituição-sede: Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus Diadema. Diadema , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:10/01404-0 - Estudos in vivo e in vitro da participação da leptina em diferentes modelos de inflamação pulmonar: mediadores inflamatórios e vias de sinalização envolvidas, AP.JP
Assunto(s):Leptina   Pneumonia   Corticosterona   Inflamação

Resumo

O envolvimento da leptina sobre diversas células do sistema imune tem sido demonstrado nos últimos anos em vários modelos experimentais de inflamação. Entretanto, o papel da leptina na resposta inflamatória pulmonar, em especial sua ação na expressão das moléculas de adesão e, por conseguinte, na transmigração leucocitária é pouco conhecida. Em estudos anteriores, observamos que animais desnutridos intrauterinamente apresentaram redução da resposta inflamatória aguda associada à redução da expressão de ICAM-1 e alteração nos níveis de leptina. Baseados nestes fatos, acreditamos que a leptina tenha importante participação na reduzida migração de leucócitos e linfócitos após estímulo inflamatório, provavelmente devido à menor expressão de moléculas de adesão, como a ICAM-1, e/ou sua ação sobre populações linfocitárias infiltrantes. Para comprovar nossa hipótese, animais selvagens e deficientes para o gene da leptina (ob/ob) e para o receptor da leptina (db/db) serão submetidos a um modelo crônico de inflamação alérgica pulmonar e também a um modelo de inflamação pulmonar aguda induzida por LPS. A participação de diferentes populações de linfócitos, em especial as células NKT, a produção de citocinas Th1/Th2, bem como a produção de muco e colágeno no tecido pulmonar serão investigados. Para demonstrar o papel fundamental da leptina nestes processos, animais ob/ob serão transplantados com gordura de animais controles selvagens antes de serem submetidos ao processo de inflamação pulmonar. Os mesmos parâmetros serão analisados. Para avaliarmos a interação entre os hormônios leptina e corticosterona, ratos Wistar nutridos e desnutridos intra-uterinamente serão submetidos à adrenalectomia e receberão corticosterona exógena em níveis fisiológicos; então serão submetidos ao processo de inflamação pulmonar e posterior análise dos parâmetros acima citados. Para aprofundamento dos mecanismos envolvidos, células endoteliais pulmonares de animais selvagens serão isoladas e estimuladas (ou não) com TNF-a, incubadas (ou não) com doses crescentes de leptina recombinante, para avaliação dos seguintes parâmetros: a) Expressão de moléculas de adesão (P-selectina, E-selectina, ICAM-1 e VCAM-1); b) Expressão das enzimas 5-lipoxigenase e ciclooxigenase (1 e 2); c) Produção de mediadores inflamatórios como óxido nítrico, prostaglandina E2 e leucotrienos; e d) Estudos de transmigração leucocitária. Uma vez demonstrada a participação da leptina nestes processos, nós identificaremos as principais vias de sinalização envolvidas. A compreensão do papel da leptina na resposta inflamatória poderá ser de grande importância no desenvolvimento de novas terapias para o tratamento de doenças inflamatórias e auto-imunes.