Busca avançada
Ano de início
Entree

Estudo da resposta antioxidante em células tumorais com mutações nos oncogenes Kras e BRAF através da análise do padrão de expressão de genes citoprotetores regulados por Nrf2

Processo: 14/04246-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de maio de 2014
Vigência (Término): 08 de março de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Anamaria Aranha Camargo
Beneficiário:Juliana Quintanilha Martins
Instituição-sede: Laboratório de Biologia Molecular e Genômica. Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o Câncer (ILPC). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Neoplasias   Estresse oxidativo

Resumo

O câncer colorretal é um dos tipos de câncer mais prevalentes no mundo, com incidência anual estimada em 1.200.000 novos casos e mortalidade estimada em 609.000 vítimas. Infelizmente, 20% dos pacientes com câncer colorretal são diagnosticados já na fase metastática da doença, na qual a sobrevida de cinco anos é de apenas 12%. Apesar das novas opções terapêuticas baseadas na utilização de anticorpos anti-EGFR para o tratamento do câncer colorretal metastático, apenas uma pequena porcentagem dos pacientes se beneficia, devido ao desenvolvimento de mecanismos de resistência pela célula tumoral associados a presença de mutações no oncogene KRAS. Mutações ativadoras no oncogene KRAS ocorrem em 35-45% dos tumores colorretais, e foram recentemente associadas à ocorrência de disfunção mitocondrial, ao aumento da glicólise aeróbica e ao aumento dos níveis intracelulares de espécies reativas de oxigênio (ROS). Evidências indicam que o aumento de ROS induzido por KRAS(mut) é funcionalmente relevante para a transformação maligna em tumores, mas quantidades excessivas de ROS causam danos oxidativos à célula, sendo a manutenção da homeostase de ROS crucial para o crescimento e sobrevivência da célula tumoral. A resposta citoprotetora antioxidante é principalmente regulada pelo complexo Nrf2-Keap1. Recentemente, foi demonstrado que a expressão em linhagens tumorais murinas dos alelos oncogênicos de KRAS, BRAF ou Myc resulta no estímulo da transcrição do gene Nrf2 que, por sua vez, leva à redução dos níveis intracelulares de ROS e ao reestabelecimento do balanço redox na célula tumoral. Além disso, foi demonstrado que a ausência de Nrf2 é capaz de impedir a tumorigênese induzida por RAS in vivo, demonstrando a dependência de tumores com alteração em RAS à resposta antioxidante mediada por Nrf2. A dependência das células tumorais com mutações no oncogene KRAS à resposta antioxidante pode ser explorada como uma poderosa abordagem terapêutica para os pacientes com câncer colorretal metastático resistente ao tratamento com anti-EGFR, e, para isso, é de extrema relevância a compreensão profunda dos mecanismos de adaptação celular ao stress oxidativo. Neste contexto, este projeto tem como objetivo realizar uma análise exploratória da expressão diferencial de genes citoprotetores regulados pelo fator de transcrição Nrf2 em linhagens de câncer de cólon selvagens e mutadas para o oncogene KRAS e BRAF, visando a identificação de genes envolvidos na resposta antioxidante diferencialmente expressos em tumores colorretais e que possam representar novos alvos para uma possível intervenção terapêutica com drogas pró-oxidantes.