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Papel da leptina na regulação da inflamação sistêmica

Processo: 14/03719-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2014
Vigência (Término): 08 de abril de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Alexandre Alarcon Steiner
Beneficiário:Evilin Naname Komegae
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:12/03831-8 - Elo entre balanço energético e inflamação sistêmica: papel da leptina, AP.JP
Bolsa(s) vinculada(s):16/15555-6 - Papel da leptina na regulação da inflamação sistêmica, BE.EP.PD
Assunto(s):Obesidade   Leptina

Resumo

Não há dúvidas de que a obesidade está associada com o risco de inflamação sistêmica e síndromes relacionadas (sepse). É possível que a leptina, um hormônio produzido pelo tecido adiposo, seja um elo importante entre obesidade e inflamação, mas a existência de dados contraditórios e a presença de múltiplas co-morbidades em animais deficientes de leptina (ou de seu receptor) têm impedido a compreensão do real papel da leptina na inflamação sistêmica. Nossa proposta é esclarecer os papéis da leptina na inflamação sistêmica empregando estratégias de silenciamento e superexpressão agudos do receptor de leptina, modelos em que os papéis da leptina poderão ser determinados antes do aparecimento de co-morbidades. Nossa estratégia experimental permitirá avaliarmos se a leptina em concentrações fisiológicas (indivíduos não obesos) é capaz de conter a sepse por exercer efeitos anti-inflamatórios pelo predomínio de mecanismos centrais, uma vez que ratos Wistar terão o receptor de leptina b (RLb) silenciados agudamente pelo uso de RNA de interferência antes de serem induzidos a endotoxemia. Avaliaremos o requerimento do eixo HPA e/oudo nervo vago anti-inflamatório, via receptores RLb expressos no SNC na contenção da inflamação sistêmica pela superexpressão de RLb no SNC de ratos adrenalectomizados ou submetidos a vagotomia subdiafragmática, respectivamente. E ao contrário, propomos que a leptina em concentrações suprafisiológicas associadas à obesidade perca o predomínio de ação no SNC pela resistência aos efeitos anti-inflamatórios da leptina gerado, e passe então a contribuir para o desenvolvimento da sepse pela predominância de ação de mecanismos periféricos, pela ação em macrófagos. Para isto,ratos Lewis isogênicos obesos ou injetados com concentrações suprafisiológicas de leptina serão depletados de macrófagos pelo uso de lipossomas. Estes animais serão repopulados com monócitos que apresentam deficiência ou superexpressão do RLb antes da indução à endotoxemia. Portanto, este projeto pelo uso de metodologias inovadoras visa testar dois mecanismos (um central e um periférico) pelos quais a leptina possa regular a inflamação sistêmica. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
KOMEGAE, EVILIN N.; FONSECA, MONIQUE T.; CRUZ-MACHADO, SANSERAY DA SILVEIRA; TURATO, WALTER M.; FILGUEIRAS, LUCIANO R.; MARKUS, REGINA P.; STEINER, ALEXANDRE A. Site-Specific Reprogramming of Macrophage Responsiveness to Bacterial Lipopolysaccharide in Obesity. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 10, JUN 28 2019. Citações Web of Science: 0.
FLATOW, ELIZABETH A.; KOMEGAE, EVILIN N.; FONSECA, MONIQUE T.; BRITO, CAMILA F.; MUSTEATA, FLORIN M.; ANTUNES-RODRIGUES, JOSE; STEINER, ALEXANDRE A. Elucidating the role of leptin in systemic inflammation: a study targeting physiological leptin levels in rats and their macrophages. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-REGULATORY INTEGRATIVE AND COMPARATIVE PHYSIOLOGY, v. 313, n. 5, p. R572-R582, NOV 2017. Citações Web of Science: 5.
STEINER, ALEXANDRE A.; FLATOW, ELIZABETH A.; BRITO, CAMILA F.; FONSECA, MONIQUE T.; KOMEGAE, EVILIN N. Respiratory gas exchange as a new aid to monitor acidosis in endotoxemic rats: relationship to metabolic fuel substrates and thermometabolic responses. PHYSIOLOGICAL REPORTS, v. 5, n. 1 JAN 2017. Citações Web of Science: 1.

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