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Estudo do mecanismo de ação do inibidor de protease EcTI e peptídeos sintéticos estruturalmente relacionados ao inibidor em linhagens de células leucêmicas humanas.

Processo: 13/13239-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2014
Vigência (Término): 31 de março de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Maria Luiza Vilela Oliva
Beneficiário:Luciana de Andrade Luz Costa
Instituição-sede: Instituto Nacional de Farmacologia (INFAR). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:09/53766-5 - Proteínas de origem vegetal com seletividade para inibição de enzimas de mamíferos e seu papel como agente anti-inflamatório, antitrombótico, antidiabético e antitumoral, AP.TEM
Assunto(s):Transdução de sinais   Peptídeos   Neoplasias   Inibidores de proteases

Resumo

Vários estudos descrevem a ação de inibidores de protease sob a coagulação sanguínea, processos digestivos e inflamatórios, remodelação do tecido, além de serem capazes de regular a proliferação, apoptose e o ciclo celular. EcTI é um inibidor de massa molecular 20 kDa isolado das sementes de Enterolobium contortisiliquum que inibe a atividade de tripsina, quimotripsina, calicreína plasmática humana (HuPK), plasmina, elastase de neutrófilo humano e está envolvido na ativação da MMP-2 e MMP-9. Já foi demonstrado o efeito inibitório de EcTI sob a viabilidade de células de câncer colorretal, câncer de mama, bem como nas linhagens de leucemias humanas (K562 e THP-1), propostas neste trabalho. Ainda, EcTI inibe a invasão de células de câncer gástrico por alterações na via de sinalização celular dependente de integrinas. Assim, a capacidade de controlar as inúmeras funções sinalizadoras das proteases tem tornado este inibidor um instrumento interessante para estudos em modelos de câncer. Diversos estudos tem reportado a participação do metabolismo energético mitocondrial e a formação das espécies reativas de oxigênio (EROs) nos processos de diferenciação, manutenção, sinalização e sobrevivência de células leucêmicas. Dessa forma, a proposta deste trabalho é investigar os mecanismos envolvidos na inibição da viabilidade das linhagens K562 e THP-1 por EcTI, bem como analisar o estado de estresse oxidativo nestas células após o tratamento com o inibidor. Ainda, é nosso objetivo avaliar o efeito de peptídeos sintéticos derivados do sítio reativo de EcTI procurando estabelecer a menor estrutura responsável pela função inibidora.