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Papel da Dicer na manutenção da proteostase celular em C. elegans

Processo: 13/23630-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de maio de 2014
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica de Processos e Sistemas
Pesquisador responsável:Marcelo Alves da Silva Mori
Beneficiário:Ana Paula Forti Pinca
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Dicer   Biologia molecular   Proteoma   Envelhecimento   Caenorhabditis elegans

Resumo

O proteoma da célula é desafiado ao longo da vida por fatores que geram proteínas má formadas, as quais devem ser corrigidas ou eliminadas para a manutenção da homeostase celular. Contudo, o envelhecimento sobrecarrega a maquinaria responsável por corrigir e degradar essas proteínas má-formadas, resultando na formação de agregados. Esses agregados proteicos, quando presentes no cérebro, estão fortemente relacionados às doenças neurodegenerativas. Neste sentido, intervenções capazes de retardar a taxa de envelhecimento mostram-se úteis para prevenir o declínio da proteostase celular e, consequentemente, o aparecimento de doenças neurodegenerativas. Talvez a restrição calórica seja a intervenção mais segura, mais eficaz e mais comprovada no combate ao envelhecimento. Camundongos sob restrição calórica podem viver ate 60% mais que animais se alimentando ad libitum e ainda são protegidos contra patologias associadas ao envelhecimento. Além disso, o aumento da expectativa de vida em resposta à restrição calórica foi observado em praticamente todas as espécies até então analisadas, de levedura a mamíferos. Em dados anteriores, nosso grupo mostrou em que diversos componentes da via de processamento de miRNAs, principalmente a enzima Dicer, são reduzidos progressivamente com o envelhecimento. Demonstramos também que a expressão de Dicer está positivamente associada aos efeitos da restrição calórica em diferentes espécies. Assim, propomos que intervenções capazes de promover a biogênese de miRNAs podem mimetizar os efeitos da restrição calórica para, possivelmente, retardar a gênese de doenças neurodegenerativas. Para avaliarmos os efeitos da Dicer na proteostase celular, iremos cruzar C. elegans com modificações genéticas de ganho e perda de função para Dicer com a linhagem de AM140, que expressa um peptídeo com 35 repetições do aminoácido glutamina em fusão com a proteína fluorescente amarela. Assim, como essas poliglutaminas apresentam uma forte tendência à agregação, elas acabam acelerando a disfunção da proteostase celular no verme, levando a um prejuízo motor. Logo, poderemos acompanhar e avaliar, num estereoscópio de fluorescência, a formação de agregados proteicos na prole de nossos cruzamentos in vivo. Correlacionaremos esses agregados com alterações motoras e efeitos sobre a expectativa de vida dos vermes. Com isso pretendemos propor um novo mecanismo para o controle da proteostase celular, o que poderia sugerir novas maneiras para o tratamento de doenças neurodegenerativas. (AU)