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Avaliação do papel da proteína quinase dependente de dsRNA (PKR) na gênese da resistência insulínica e alterações da permeabilidade intestinal na obesidade

Processo: 13/24026-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2014
Vigência (Término): 30 de setembro de 2015
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Mario Jose Abdalla Saad
Beneficiário:Rodrigo Miguel Marin
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/07607-8 - CMPO - Centro Multidisciplinar de Pesquisa em Obesidade e Doenças Associadas, AP.CEPID
Assunto(s):Microbiota   Resistência à insulina   Intestinos   Obesidade

Resumo

A fisiopatologia da resistência à insulina na obesidade está intimamente relacionada com um processo sub-clínico de inflamação crônica de alta complexidade, cujos mecanismos envolvidos ainda não estão bem esclarecidos. Atualmente é aceito que fatores pró-inflamatórios produzidos no tecido adiposo do indivíduo e os altos níveis de ácidos graxos circulantes afetam a transdução da sinalização insulínica em tecidos periféricos (e.g. fígado e músculo esquelético) e no sistema nervoso central (hipotálamo), levando a uma condição de resistência à ação deste hormônio. Além disso, vem ganhando destaque na pesquisa científica o papel do trato intestinal e sua microbiota como importantes precursores e mediadores de inflamação sistêmica no contexto da obesidade. O mecanismo exato, através do qual a microbiota e inflamação intestinal contribuem para as alterações metabólicas relacionadas à obesidade, ainda não está claro. Sugere-se que o LPS (lipopolissacárides), derivado da parede de bactérias gram-negativas do intestino de indivíduos obesos induz alterações na permeabilidade intestinal, por desorganização de estruturas tipo Tight-Junctions (TJ), favorecendo o acesso dessas toxinas à circulação sistêmica.Estudos recentes apontam a proteína quinase dependente de dsRNA (PKR) como componente chave da sinalização pró-inflamatória envolvida no mecanismo de resistência insulínica em obesidade. A PKR foi inicialmente descrita como um mediador da atividade antiviral e antiproliferativa de interferons. Sabe-se também que sua atividade é modulada por elementos diferentes de dsRNA, como fatores de crescimento, citocinas e estímulos pró-inflamatórios (como o próprio LPS) e estresse oxidativo. Além disso, existe ampla constatação experimental de que esta proteína interage diretamente com elementos críticos da via de sinalização da insulina que regulam, por sua vez, a ação deste hormônio e o metabolismo. Com base na hipótese de que a PKR poderia atuar diretamente tanto na desorganização das TJ intestinal, em função de seus efeitos de inibição de síntese e indução de degradação proteica, como sobre a sustentação de inflamação crônica intracelular, esta quinase apresenta características que a torna um importante componente primário na fisiopatologia da resistência à insulina em condições de obesidade. No entanto, não há qualquer descrição na literatura científica do papel da PKR sobre a gênese e manutenção de alterações da permeabilidade intestinal e resistência insulínica em indivíduos obesos.Portanto, o presente projeto tem como objetivo principal avaliar o papel da proteína PKR na indução precoce de alterações da permeabilidade do intestino de animais alimentados com deita hiperlipídica, procurando evidenciar mecanismos chave dependentes de resposta inflamatória e controle de síntese proteica que possam explicar as alterações moleculares e funcionais que contribuam para a gênese e manutenção da resistência insulínica em condições de obesidade.

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