Busca virtual de inibidores da ecto-5'-nucleotidase humana e da tiorredoxina redutase de Mycobacterium tuberculosis: proposição de modelos e validação experimental

• Processo: 14/07248-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2014
• Data de Término da vigência: 04 de julho de 2019
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
• Pesquisador responsável: Antonia Tavares Do Amaral
• Beneficiário: Lucas Gasparello Viviani
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 18/06381-0 - Uso de simulações de dinâmica molecular (DM) para estudar a flexibilidade da ecto-5'-nucleotidase humana (ecto-5'NT, CD73) e TRAPP (Transient Pockets in Proteins) para análises da dinâmica de sítios de ligação, BE.EP.DD
• Assunto(s): Química médica Preparações farmacêuticas Antineoplásicos 5'-Nucleotidase Tiorredoxina dissulfeto redutase Mycobacterium tuberculosis
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Antitumorais | Busca virtual de inibidores | Ecto-5'-nucleotidase humana | Fármacos antituberculose | Sbdd | Tiorredoxina redutase de M | tuberculosis | Química Medicinal

Resumo

Ao longo da história, o desenvolvimento de fármacos evoluiu de métodos não sistemáticos, baseados em tentativa e erro, para as estratégias metodológicas modernas, fundamentadas no planejamento racional. Tais estratégias incluem o planejamento de fármacos baseado no ligante (Ligand Based Drug Design, LBDD) e/ou no receptor (Structure Based Drug Design, SBDD). Um dos principais exemplos desta última abordagem é a busca virtual (Virtual Screening, VS) de compostos (ligantes) com potencial atividade biológica. São relatados, na literatura, exemplos de aplicação bem-sucedida dessa estratégia na identificação de potenciais candidatos a fármacos de várias classes terapêuticas, inclusive antitumorais e Fármacos Antituberculose (antiTB), que são o foco deste projeto de doutorado. Câncer e tuberculose (TB) são duas doenças de alto impacto socioeconômico, sobretudo em países em desenvolvimento, sendo responsáveis por milhões de mortes/ano. Ainda assim, o tratamento farmacológico dessas doenças é considerado insatisfatório. Dentre as principais limitações inerentes à terapia com antitumorais, podem ser citadas a falta de especificidade absoluta para células cancerosas, que resulta em efeitos adversos potencialmente graves; o desenvolvimento de mecanismos de resistência; e, em alguns casos, a falta de eficácia clínica. O insucesso na farmacoterapia da TB, por sua vez, tem sido atribuído aos seguintes fatores: surgimento de cepas multirresistentes; intolerância ao tratamento e toxicidade; interações farmacocinéticas fármaco-fármaco, em especial com antirretrovirais, e falta de adesão ao tratamento. Diante dessas limitações, ressalta-se a necessidade urgente de investimento na busca por novos antitumorais e por novos fármacos antiTB. Neste projeto de doutorado, objetiva-se propor modelos de VS de compostos (ligantes) com potencial atividade inibitória frente, respectivamente, a duas proteínas: (i) ecto-5´-nucleotidase humana (e5NT), reconhecida como um alvo válido para o planejamento de compostos que, por si só ou em combinação com outras estratégias terapêuticas, apresentem potencial atividade antitumoral, e (ii) tiorredoxina redutase de M. tuberculosis (MtTrxR), que representa um alvo de interesse na busca por novos fármacos antituberculose. Pretende-se construir os modelos de VS utilizando-se as estruturas 3D dessas proteínas (disponíveis no PDB), aplicando-se sequências de filtros de seleção (como farmacofórico, drug-like e de docking) a bancos de dados de compostos comercialmente disponíveis (e.g., ZINC). Todos os procedimentos a serem realizados já estão implementados no grupo. Os modelos serão validados experimentalmente, submetendo-se os compostos selecionados a ensaios de inibição frente às respectivas enzimas-alvo. Para os compostos reconhecidos como inibidores da MtTrxR, pretende-se, adicionalmente, realizar ensaios de atividade antimicobacteriana, em colaboração. (AU)

Publicações científicas

(7)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

VIVIANI, LUCAS G.; PICCIRILLO, ERIKA; ULRICH, HENNING; AMARAL, ANTONIA T-DO. Virtual Screening Approach for the Identification of Hydroxamic Acids as Novel Human Ecto-5 `-Nucleotidase Inhibitors. JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, v. 60, n. 2, p. 621-630, FEB 2020. (14/07248-0, 12/50880-4, 18/24678-0, 12/06633-2, 18/07366-4, 13/07937-8, 18/06381-0)

VIVIANI, LUCAS G. G.; KOKH, DARIA B. B.; WADE, REBECCA C. C.; DO AMARAL, ANTONIA T.. Molecular Dynamics Simulations of the Human Ecto-5′-Nucleotidase (h-ecto-5′-NT, CD73): Insights into Protein Flexibility and Binding Site Dynamics. JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, v. 63, n. 15, p. 17-pg., 2023-08-02. (14/07248-0, 21/10514-8, 13/07937-8, 18/06381-0)

VIVIANI, LUCAS G.; PICCIRILLO, ERIKA; CHEFFER, ARQUIMEDES; DE REZENDE, LEANDRO; ULRICH, HENNING; CARMONA-RIBEIRO, ANA MARIA; T-DO AMARAL, ANTONIA. Be Aware of Aggregators in the Search for Potential Human ecto-5 '-Nucleotidase Inhibitors. Molecules, v. 23, n. 8, p. 15-pg., 2018-08-01. (16/12392-9, 13/07937-8, 12/50880-4, 18/14871-7, 12/06633-2, 14/07248-0)

VIVIANI, LUCAS G.; PICCIRILLO, ERIKA; ULRICH, HENNING; AMARAL, ANTONIA T-DO. Virtual Screening Approach for the Identification of Hydroxamic Acids as Novel Human Ecto-5 '-Nucleotidase Inhibitors. JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, v. 60, n. 2, p. 10-pg., 2020-02-01. (13/07937-8, 12/50880-4, 18/06381-0, 18/24678-0, 12/06633-2, 18/07366-4, 14/07248-0)

VIVIANI, LUCAS G.; PICCIRILLO, ERIKA; CHEFFER, ARQUIMEDES; DE REZENDE, LEANDRO; ULRICH, HENNING; CARMONA-RIBEIRO, ANA MARIA; T-DO AMARAL, ANTONIA. Be Aware of Aggregators in the Search for Potential Human ecto-5 `-Nucleotidase Inhibitors. Molecules, v. 23, n. 8, AUG 2018. (12/50880-4, 14/07248-0, 16/12392-9, 12/06633-2, 18/14871-7, 13/07937-8)

DANTAS, LUCAS S.; VIVIANI, LUCAS G.; INAGUE, ALEX; PICCIRILLO, ERIKA; REZENDE, LEANDRO DE; RONSEIN, GRAZIELLA E.; AUGUSTO, OHARA; MEDEIROS, MARISA H. G.; AMARAL, ANTONIA T. DO; MIYAMOTO, SAYURI. Lipid aldehyde hydrophobicity affects apo-SOD1 modification and aggregation. Free Radical Biology and Medicine, v. 156, p. 157-167, AUG 20 2020. (14/07248-0, 12/06633-2, 13/07937-8, 10/50891-0, 17/13804-1)

DO AMARAL, ANTONIA TAVARES. Virtual screening search of bioactive compounds for CD73: Importance of experimental validation and conformational flexibility. PURINERGIC SIGNALLING, v. 14, p. 1-pg., 2018-12-01. (16/12392-9, 14/07248-0, 12/06633-2)