Busca avançada
Ano de início
Entree

Busca virtual de inibidores da ecto-5'-nucleotidase humana e da tiorredoxina redutase de Mycobacterium tuberculosis: proposição de modelos e validação experimental

Processo: 14/07248-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de junho de 2014
Vigência (Término): 04 de julho de 2019
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
Pesquisador responsável:Antonia Tavares Do Amaral
Beneficiário:Lucas Gasparello Viviani
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):18/06381-0 - Uso de simulações de dinâmica molecular (DM) para estudar a flexibilidade da Ecto-5'-Nucleotidase humana (ecto-5'NT, CD73) e TRAPP ("transient pockets in proteins") para análises da dinâmica de sítios de ligação, BE.EP.DD
Assunto(s):Química médica   Preparações farmacêuticas   Antineoplásicos   5'-Nucleotidase   Tiorredoxina dissulfeto redutase   Mycobacterium tuberculosis

Resumo

Ao longo da história, o desenvolvimento de fármacos evoluiu de métodos não sistemáticos, baseados em tentativa e erro, para as estratégias metodológicas modernas, fundamentadas no planejamento racional. Tais estratégias incluem o planejamento de fármacos baseado no ligante (Ligand Based Drug Design, LBDD) e/ou no receptor (Structure Based Drug Design, SBDD). Um dos principais exemplos desta última abordagem é a busca virtual (Virtual Screening, VS) de compostos (ligantes) com potencial atividade biológica. São relatados, na literatura, exemplos de aplicação bem-sucedida dessa estratégia na identificação de potenciais candidatos a fármacos de várias classes terapêuticas, inclusive antitumorais e Fármacos Antituberculose (antiTB), que são o foco deste projeto de doutorado. Câncer e tuberculose (TB) são duas doenças de alto impacto socioeconômico, sobretudo em países em desenvolvimento, sendo responsáveis por milhões de mortes/ano. Ainda assim, o tratamento farmacológico dessas doenças é considerado insatisfatório. Dentre as principais limitações inerentes à terapia com antitumorais, podem ser citadas a falta de especificidade absoluta para células cancerosas, que resulta em efeitos adversos potencialmente graves; o desenvolvimento de mecanismos de resistência; e, em alguns casos, a falta de eficácia clínica. O insucesso na farmacoterapia da TB, por sua vez, tem sido atribuído aos seguintes fatores: surgimento de cepas multirresistentes; intolerância ao tratamento e toxicidade; interações farmacocinéticas fármaco-fármaco, em especial com antirretrovirais, e falta de adesão ao tratamento. Diante dessas limitações, ressalta-se a necessidade urgente de investimento na busca por novos antitumorais e por novos fármacos antiTB. Neste projeto de doutorado, objetiva-se propor modelos de VS de compostos (ligantes) com potencial atividade inibitória frente, respectivamente, a duas proteínas: (i) ecto-5´-nucleotidase humana (e5NT), reconhecida como um alvo válido para o planejamento de compostos que, por si só ou em combinação com outras estratégias terapêuticas, apresentem potencial atividade antitumoral, e (ii) tiorredoxina redutase de M. tuberculosis (MtTrxR), que representa um alvo de interesse na busca por novos fármacos antituberculose. Pretende-se construir os modelos de VS utilizando-se as estruturas 3D dessas proteínas (disponíveis no PDB), aplicando-se sequências de filtros de seleção (como farmacofórico, drug-like e de docking) a bancos de dados de compostos comercialmente disponíveis (e.g., ZINC). Todos os procedimentos a serem realizados já estão implementados no grupo. Os modelos serão validados experimentalmente, submetendo-se os compostos selecionados a ensaios de inibição frente às respectivas enzimas-alvo. Para os compostos reconhecidos como inibidores da MtTrxR, pretende-se, adicionalmente, realizar ensaios de atividade antimicobacteriana, em colaboração. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
VIVIANI, LUCAS G.; PICCIRILLO, ERIKA; CHEFFER, ARQUIMEDES; DE REZENDE, LEANDRO; ULRICH, HENNING; CARMONA-RIBEIRO, ANA MARIA; T-DO AMARAL, ANTONIA. Be Aware of Aggregators in the Search for Potential Human ecto-5 `-Nucleotidase Inhibitors. Molecules, v. 23, n. 8 AUG 2018. Citações Web of Science: 1.

Por favor, reporte erros na lista de publicações científicas escrevendo para: cdi@fapesp.br.

Patente(s) depositada(s) como resultado deste projeto de pesquisa

Solicitação em análise e dentro do prazo legal de sigilo previsto na legislação BR1020180071661 - Universidade de São Paulo (USP) . Solicitação em análise e dentro do prazo legal de sigilo previsto na legislação - 09 de abril de 2018