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Avaliação funcional da SIRT1 na progressão do melanoma

Processo: 13/26911-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de abril de 2014
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Miriam Galvonas Jasiulionis
Beneficiário:Danilo Micali Pereira
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Melanoma   Transformação celular neoplásica   Epigênese genética   Progressão tumoral

Resumo

O melanoma é um tipo de câncer de pele originário de melanócitos com crescente incidência e de alta letalidade. Tanto alterações genéticas quanto epigenéticas já foram demonstradas como participantes no seu desenvolvimento e progressão. A epigenética inclui mecanismos como metilação de DNA, modificações em histonas, remodelamento de cromatina e silenciamento de RNAm por microRNAs, os quais estão alterados em células tumorais. Sabe-se que espécies reativas de oxigênio (EROs) são capazes de conduzir a tais alterações. O aumento de EROs pode causar lesões no DNA, as quais requerem um rearranjo de cromatina para serem reparadas. Desse processo de reparo participam acetilases e desacetilases de histonas, dentre as quais está a sirtuína-1 (SIRT1) que, ao ser recrutada ao local de dano, leva à repressão transcricional. SIRT1 é uma desacetilase de histonas NAD+-dependente responsiva a EROs, e superexpressa em diferentes linhagens de células tumorais. As linhagens celulares 4C (linhagem melanocítica pré-maligna) e 4C11- (linhagem de melanoma não metastático) foram obtidas a partir de melanócitos não tumorigênicos da linhagem melan-a submetidos a ciclos sequenciais de bloqueio de adesão ao substrato, o que confere um microambiente estressor que promove aumento de EROs. Nessas duas linhagens, SIRT1 teve sua expressão aumentada quando comparada à linhagem melan-a. Alguns estudos sugerem um papel oncogênico de SIRT1 no câncer de cólon e de mama e mostram que sua inibição leva à reexpressão de genes supressores tumorais, o que reafirma a importância da SIRT1 na progressão do câncer.