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S-nitrosilação de histonas: nova via de regulação epigenética na sepse

Processo: 13/21026-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2014
Vigência (Término): 01 de junho de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Francisco Garcia Soriano
Beneficiário:Ricardo Costa Petroni
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:09/15530-0 - Sepse - estudo da resposta inflamatória: sinalização, participação das células do sistema imunológico, tolerância e intervenções terapêuticas, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):15/15886-0 - Fatores epigenéticos que controlam a diferenciação de células de leucemia aguda, BE.EP.PD
Assunto(s):Inflamação   Óxido nítrico   Epigênese genética   Sepse   Terapia intensiva   Lipopolissacarídeos

Resumo

Apesar dos grandes avanços no entendimento da patogênese da sepse, a taxa de mortalidade em pacientes que apresentam a doença continua elevada. Adaptações fisiopatológicas que regulam a inflamação exacerbada atuam como importantes mecanismos de defesa do organismo contra o choque endotoxemico. Sabe-se que o pré-condicionamento com pequenas doses de LPS (também conhecido como tolerância ao LPS) diminui a resposta inflamatória deflagrada pela indução de sepse. Atualmente diversos estudos têm atribuído os eventos observados na tolerância a baixas doses de LPS aos mecanismos epigenéticos, os quais seriam responsáveis pela supressão dos genes ligados a resposta pró-inflamatória. Alterações epigenéticas das histonas H2A, H2B, H3 e H4, como metilação, acetilação e fosforilação podem direcionar o enrolamento ou o desenovelamento do DNA associado através de mecanismos ainda desconhecidos, alterando assim, a transcrição dos genes. O óxido nítrico (NO) é uma importante molécula de sinalização. O NO desepenha importantes papéis fisiológicos e patofisiológicos na sepse. Alguns estudos têm demonstrado que além da ativação de células inflamatórias, o NO está relacionado com a modulação da expressão de diversos genes. Nossos dados prévios mostram que a nitrosilação das histonas é modulada em diferentes maneiras pela endotoxemia e pela tolerância ao LPS. Diversos trabalhos mostram a influência da regulação epigenética através de metilação e acetilação das histonas. A s-nitrosilação é um importante mecanismo na regulação de diversas proteínas e fatores de transcrição. Neste contexto, a nitrosilação pode ter um importante papel na regulação das histonas, influenciando a transcrição de genes ligados ao processo inflamatório decorrente da sepse, podendo ser descrita como um novo processo de regulação epigenética nesta doença. O objetivo do presente trabalho é investigar o papel da s-nitrosilação das histonas como um novo mecanismo de regulação epigenética envolvido na sepse. (AU)