Identificação de novos alvos envolvidos na quimioresistência tumoral

• Processo: 14/06947-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2014
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2015
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
• Pesquisador responsável: Luiz Gonzaga Tone
• Beneficiário: Augusto Faria Andrade
• Supervisor: Céline Gongora Nativel
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM), França
• Vinculado à bolsa: 11/22440-7 - Avaliação dos efeitos antineoplásicos da Zebularina em meduloblastoma, BP.DR
• Assunto(s): Neoplasias Sequenciamento de nova geração Oncologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | Quimioresistência | sequenciamento de nova geração | shRNA | Oncologia

Resumo

A quimioresistência tumoral é um fator importante para o fracasso de muitas formas de quimioterapia. Ela afeta pacientes portadores de uma variedade de tumores, tanto hematológicos quanto tumores sólidos, incluindo mama, próstata, pulmão e tumores do trato gastrointestinal inferior. Diferentes vias celulares estão envolvidas no mecanismo de quimioresistência, e vários mecanismos podem ser ativados em diferentes tempos da progressão do câncer. Este projeto visa identificar novos alvos envolvidos na resistência contra as principais terapias já utilizadas no tratamento do câncer colorretal (5-FU, irinotecano, oxaliplatina e cetuximab), utilizando uma poderosa recente abordagem: o "screening de letalidade sintética". Iremos realizar a triagem da letalidade sintética em linhagens celulares: HCT116-s e HCT116-G7 (resistente ao irinotecano) e HCT116-s e HCT116-R2 (oxaliplatina resistentes), para identificar os mecanismos específicos de resistência à drogas, bem como uma possível via comum envolvendo a quimioresistência múltipla. Usaremos o screening para identificar genes cuja inibição confere sensibilidade às linhagens celulares resistentes. As mesmas células sensíveis e resistentes serão infectadas com um pool de shRNA retroviral a partir de uma biblioteca expressando milhares de diferentes shRNAs. Estas células transduzidas irão então ser cultivadas, na ausência ou presença da droga de interesse. As células que expressam o shRNAs de genes alvos envolvidos na sensibilidade ao fármaco serão depletadas em relação às células não tratadas. Em seguida, a quantidade relativa de shRNA será determinada pelo sequenciamento de nova geração. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

COMBES, EVE; ANDRADE, AUGUSTO F.; TOSI, DIEGO; MICHAUD, HENRI-ALEXANDRE; COQUEL, FLAVIE; GARAMBOIS, VERONIQUE; DESIGAUD, DELPHINE; JARLIER, MARTA; COQUELLE, ARNAUD; PASERO, PHILIPPE; et al. Inhibition of Ataxia-Telangiectasia Mutated and RAD3-Related (ATR) Overcomes Oxaliplatin Resistance and Promotes Antitumor Immunity in Colorectal Cancer. Cancer Research, v. 79, n. 11, p. 2933-2946, JUN 1 2019. (14/06947-2)