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Mecanismos inatos envolvidos no colapso de células t reguladoras durante a inflamação intestinal induzida por Toxoplasma gondii

Processo: 14/03249-2
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Mestrado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2014
Vigência (Término): 31 de outubro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:João Santana da Silva
Beneficiário:Murilo Solano Dias
Supervisor no Exterior: Yasmine Belkaid
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Local de pesquisa : National Institutes of Health, Bethesda (NIH), Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:13/15123-0 - Mecanismos envolvidos na produção de citocinas que interferem na manutenção de células t reguladoras durante inflamação intestinal induzida por Toxoplasma gondii, BP.MS
Assunto(s):Toxoplasma gondii   Imunidade inata

Resumo

As células T reguladoras (Tregs) promovem a homeostase do sistema imunológico por meio da inibição de respostas exacerbadas, especialmente em locais de alta exposição antigênica, como o trato gastrointestinal (GI). O sistema imunológico associado ao trato gastrointestinal necessita manter a tolerância à exposição constante de antígenos e ser capaz de responder a patógenos. Quando a tolerância do trato gastrointestinal é perdida, a inflamação intestinal desenvolvida leva à progressão de lesões severas no tecido da mucosa e translocação de conteúdos intestinais e subsequentemente, indução de imunidade contra comensais. No modelo murino, a infecção por Toxoplasma gondii está associada com a quebra da tolerância imunológica no trato gastrointestinal: camundongos C57BL/6 sucumbem durante a fase aguda da doença em decorrencia da severa inflamação intestinal e colapso das células T reguladoras, o que permite o desenvolvimento de resposta Th1, não específica apenas ao parasito, mas também a componentes da microbiota. Por outro lado , camundongos BALB/c são resistentes à doença e controlam a inflamação, mantendo constante a população de Tregs. Dados preliminares mostraram que o desenvolvimento da inflamação intestinal e redução das populações de Tregs em camundongos infectados com T.gondii está associada com a produção elevada de IL - 6. Além disso, camundongos deficientes na produção da citocina IL-6 apresentam resistência à doença, mantendo as populações de Tregs durante o curso da infecção . A depleção de Tregs em camundongos deficientes de IL-6 torna os camundongos susceptíveis à infecção , o que sugere que o aumento na produção de IL-6 durante a infecção por T. gondii influencia negativamente a manutenção de Tregs . Em consequência, a redução das populações de Tregs, mediado por IL-6, prejudica o controlo da resposta padrão Th1. Por outro lado, camundongos BALB / c não produzem altos níveis de IL-6 após a infecção pelo parasito. A produção de IL-6 pode ser desencadeada por receptores da imunidade inata, tais como TLRs (Toll Like Receptors ), presentes em macrófagos, monócitos inflamatórios e células dendríticas (DC ) . Durante a infecção oral com T. gondii, antigénios bacterianos intestinais activam TLRs 2, 4 e 9, contribuindo para a inflamação . Em paralelo, o parasito é capaz de ativar TLR11 e TLR12 . Nesse contexto, estímulo dos TLRs desencadeia a produção de várias citocinas pró - inflamatórias , as quais nterferem na manutenção das Tregs. Desse modo, o objectivo é determinar os mecanismos envolvidos no colapso das Tregs durante a infecção intestinal induxida por T. gondii, com foco no papel da IL -6 induzida via receptores da imunidade inata em macrófagos ou DCs . Uma vez que a produção de IL - 6 por células inatas é um evento precoce durante a infecção por T.gondii e interfere na manutenção das populações de Tregs, compreender os mecanismos que medeiam a produção diferencial de IL-6 em camundongos resistente e susceptíveis é de extrema importância no ntendimento da patogénese de doenças inflamatórias intestinais. (AU)