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Caracterização do potencial imunomodulador de TgMIC1 e TgMIC4: análise do efeito pleiotrópico e repercussões sobre a imunidade adaptativa

Processo: 14/05362-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2014
Vigência (Término): 31 de maio de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biologia Geral
Pesquisador responsável:Maria Cristina Roque Antunes Barreira
Beneficiário:André Luiz Vieira Zorzetto Fernandes
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/04088-0 - Lectinas de patógenos, AP.TEM
Assunto(s):Toxoplasma gondii   Imunidade inata   Lectinas   Imunidade adaptativa

Resumo

As lectinas de Toxoplasma gondii estudadas por nosso grupo, TgMIC1 e TgMIC4 são descritas por reconhecerem, respectivamente, ácido siálico (TgMIC1) e ²-galactosídeos (TgMIC4). Essas lectinas são capazes de ativar células da imunidade inata, como macrófagos e células dendríticas, induzindo a produção de citocinas pró-inflamatórias. Demonstramos que a ativação é dependente do reconhecimento de receptores do tipo Toll 2 e 4, sendo o TLR4 de maior importância para o sucesso da interação.Os estudos sobre lectinas de patógenos que vimos desenvolvendo são, em grande parte, motivados por demonstrações de que interações proteína-carboidrato estimulam células do sistema imune inato e adaptativo, atuando como imunomoduladores. Tal é o caso de algumas lectinas de mamíferos, como galectina-3, e de plantas, como ArtinM, obtida de sementes de Artocarpus heterophyllus. A molécula de ArtinM se organiza como um homotretâmero. Cada subunidade que constitui o tetrâmero contém um domínio de reconhecimento de carboidratos (CDR) com dois subsítios. O subsítio primário reconhece com alta afinidade o trimanosídeo Man± 1-3 [Man± 1-6] Man, que constitui o core de N-glicanas, enquanto o subsítio secundário liga-se a resíduos GlcNAc, que estendem a cadeia oligossacarídica a partir de Man6. Essas N-glicanas estendidas fazem parte da molécula de diversos receptores de superfícies celulares, tornando-os alvos de ligação por ArtinM. Tal interação pode levar ao desencadeamento de respostas celulares diversas. Assim, o reconhecimento de N-glicanos de TLR2 na superfície de células apresentadoras de antígenos (macrófagos e células dendríticas) resulta em ativação celular e produção de altas concentrações de IL-12, citocina que estimula linfócitos a secretarem IFN-³ e promove o desenvolvimento de imunidade do tipo Th1. Nosso grupo verificou que além das N-glicanas de TLR2, o correceptor CD14 também representa um importante alvo de interação para ArtinM na superfície da macrófagos. A ausência de CD14 compromete drasticamente a indução de perfil inflamatório, aumento das atividades fagocítica e migratória, ativação das vias de NF-kB e MAPK, expressão de genes STAT1 e SOCS3 além de polarização M1, após estímulo pela lectina. Ensaios preliminares revelaram que TgMIC1 foi incapaz de induzir a produção de IL-12 por macrófagos CD14KO, sugerindo uma possível dependência entre essa lectina e o correceptor.Mais recentemente nosso grupo relatou que ArtinM interage com glicanas associadas à cadeia ³ do receptor CD3, exercendo papel ativador linfócitos TCD4+, manifesto por indução da expressão de CD25 e CTLA-4 e pela produção de IL-2, IFN-³, IL-6 e IL17, citocinas que definem o fato de que linfócitos TCD4+ naives sob estímulo de ArtinM se diferenciam em células Th1 e Th17. Assim, é plausível que lectinas de patógenos, como TgMIC1 e TgMIC4 de Toxoplasma gondii, sejam capazes de interagir com diversos tipos celulares, além dos já conhecidos (macrófagos e células dendríticas), interação essa que pode ter reflexos importantes sobre o parasitismo e a patogenia da infecção. Além disso, outras moléculas glicosiladas podem apresentar um papel essencial na indução da resposta observada por TgMIC1 e TgMIC4. Dessa forma, este estudo permitiria caracterizar novos mecanismos envolvendo a interação entre T. gondii e a imunidade inata.