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Regulação do fator de transcrição KLF-4 em células de câncer prostático independente de andrógeno PC-3 pela ativação de receptores estrogênicos

Processo: 14/06602-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de junho de 2014
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Catarina Segreti Porto
Beneficiário:Rafael de Souza Silva
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Receptores estrogênicos

Resumo

Alterações dinâmicas na expressão dos receptores estrogênicos têm sido mostradas com a progressão do câncer prostático. Estudos têm mostrado que, nos estágios iniciais do carcinoma prostático, os genes que codificam os receptores estrogênicos ESR1 e ESR2 são silenciados, ocorrendo baixa expressão destes receptores nos tumores confinados à próstata. No entanto, ocorre uma reemergência do ESR1 com a progressão do câncer e, em sítios de metástase, o ESR2 é altamente expresso, sugerindo que as funções de indutor (atribuído ao ESR1) e supressor (atribuído ao ESR2) tumoral precisam ser melhores investigadas. A linhagem celular de câncer prostático PC-3 foi isolada de metástase óssea de câncer prostático e estudo tem mostrado que estas células são independentes de andrógeno e usadas como modelo de CRPC (castration-resistant prostate cancer). Além disso, estudo do nosso laboratório tem mostrado a presença do ESR1 e ESR2 nesta célula.No câncer, dependendo do tecido e do contexto fisiológico, o fator de transcrição Krüppel-like factor 4 (KLF4) tem efeitos como supressor de tumor ou como oncogênico. Em relação à expressão do KLF4 no câncer de próstata, a literatura é limitada e controversa. Recente estudo do nosso laboratório tem mostrado um aumento dos níveis do KLF4 nas células PC-3 pela incubação com o agonista do receptor estrogênico ESR1 (PPT) entre 10 e 30 minutos, sugerindo um papel do estrógeno na regulação da degradação deste fator de transcrição. De fato, recente estudo tem mostrado que os estrógenos podem aumentar a expressão do KLF4 e estimular a proliferação em células do câncer mamário por meio da diminuição da expressão da proteína Von Hippel-Lindau, VHL, que está envolvida no turnover do KLF4. Além disso, outro estudo tem mostrado que a fosforilação do KLF4 Ser123 pela ERK1/2 leva ao recrutamento e à ligação da proteína ²TrCP2 (componente da ubiquitina ligase E3) ao domínio N-terminal do KLF4. A ligação do ²TrCP resulta em ubiquitinação e degradação do KLF4. Nas células PC-3, a localização celular do KLF4 e os mecanismos envolvidos na regulação da sua expressão precisam ser explorados.Portanto, o objetivo deste estudo é investigar os efeitos da ativação dos clássicos receptores estrogênicos ESR1 e ESR2 na localização e na regulação da expressão do fator de transcrição KLF4 em célula de câncer prostático independente de andrógeno PC-3. Para tal, serão determinadas após a ativação do ESR1 e ESR2 nestas células: i) a localização celular do KLF4; ii) a estabilidade do KLF4 na presença de inibidores de síntese proteica cicloheximida e de proteassoma MG132 e iii) a regulação da expressão das proteínas VHL e ²TrCP pelos receptores estrogênicos.