Planejamento, Síntese e Avaliação Anti Mycobacterium tuberculosis de Novos Derivados N-óxidos

• Processo: 14/02240-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Vigência (Início): 01 de junho de 2014
• Vigência (Término): 31 de maio de 2016
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Análise e Controle de Medicamentos
• Pesquisador responsável: Jean Leandro dos Santos
• Beneficiário: Guilherme Felipe dos Santos Fernandes
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 14/24811-0 - Planejamento e síntese de novos derivados quinoxalinas 1,4-di-N-óxido como compostos para tratamento de tuberculose multiresistente (MDR) e latente, BE.EP.MS
• Assunto(s): Quinoxalinas Síntese Drogas em investigação Tuberculose
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: furoxanos | novos fármacos | N-oxido | quinoxalinas | Síntese | Tuberculose | Química Farmacêutica e Medicinal

Resumo

O Mycobacterium tuberculosis (MTB), principal agente da tuberculose (TB), é responsável pela morte anual de dois a três milhões de pessoas no mundo e por prejuízos econômicos globais de aproximadamente 12 bilhões de dólares ao ano. Atualmente, uma das grandes preocupações mundiais é o aumento do número de casos de tuberculose multi-resistente a fármacos (MDR-TB) e tuberculose extensivamente resistente a fármacos (XDR-TB) devido à elevada taxa de mortalidade, dificuldade de tratamento e os altos custos envolvidos. Estima-se que, no mundo, o número de pessoas infectadas com MTB resistente a fármacos de primeira e segunda linha seja de 50 milhões. Atualmente, apenas o fármaco bedaquilina é aprovado pela agência norte americana - Food and Drug Administration (FDA) - para tratamento da MDR-TB e XDR-TB, fato este que justifica a necessidade da descoberta de outros agentes ao arsenal terapêutico. Compostos contendo a função N-óxido como os furoxanos e as quinoxalinas tem sido descritos como protótipos para descoberta de novos fármacos anti-TB. Nosso grupo de pesquisa identificou previamente compostos furoxânicos com atividade contra cepas H37Rv e isolados clínicos multi-resistentes a fármacos. Estes compostos apresentaram valores de concentração inibitória mínima entre 1.02 e 65.4 ¼M em isolados clínicos resistentes (MDR-TB e XDR-TB) e índice de seletividade entre 10.4 e 105. Além disso, foram capazes de inibir a atividade das bombas de efluxo do MTB, associadas à resistência aos fármacos. Outra classe de compostos contendo a função N-óxido são as quinoxalinas 1,4-dióxido. Estes compostos heterocíclicos, bioredutíveis em condições de hipóxia, são capazes de aumentar o estresse oxidativo pelo aumento dos níveis de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio. Essa classe tem sido descrita como útil ao tratamento não apenas de MDR-TB e XDR-TB, mas também de TB latente. Nesse contexto, sintetizaremos e caracterizaremos a estrutura química de duas séries de compostos: furoxanicos (série 1) e quinoxalínicos (série 2) planejados pela estratégia de hibridação molecular. Estes compostos inéditos serão ainda avaliados contra MTB usando cepas H37Rv e isolados clínicos multiresistente caracterizados genotipicamente e fenotipicamente pelo laboratório de micobactérias da FCF-UNESP Araraquara.

Publicações científicas

(9)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DOS SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; DE SOUZA, PAULA CAROLINA; MORENO-VIGURI, ELSA; SANTIVANEZ-VELIZ, MERY; PAUCAR, ROCIO; PEREZ-SILANES, SILVIA; CHEGAEV, KONSTANTIN; GUGLIELMO, STEFANO; LAZZARATO, LORETTA; FRUTTERO, ROBERTA; et al. Design, Synthesis, and Characterization of N-Oxide-Containing Heterocycles with in Vivo Sterilizing Antitubercular Activity. Journal of Medicinal Chemistry, v. 60, n. 20, p. 8647-8660, OCT 26 2017. (15/19531-1, 13/14957-5, 14/24811-0, 14/11586-9, 14/03920-6, 16/09502-7, 16/02860-5, 14/02240-1)

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DOS SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; DE SOUZA, PAULA CAROLINA; MARINO, LEONARDO BIANCOLINO; CHEGAEV, KONSTANTIN; GUGLIELMO, STEFANO; LAZZARATO, LORETTA; FRUTTERO, ROBERTA; CHUNG, MAN CHIN; PAVAN, FERNANDO ROGERIO; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. Synthesis and biological activity of furoxan derivatives against Mycobacterium tuberculosis. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 123, p. 523-531, NOV 10 2016. (14/11586-9, 14/24811-0, 14/02240-1, 13/14957-5)

DOS SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; MORENO-VIGURI, ELSA; SANTIVANEZ-VELIZ, MERY; PAUCAR, ROCIO; CHIN, CHUNG MAN; PEREZ-SILANES, SILVIA; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. A Comparative Study of Conventional and Microwave-Assisted Synthesis of Quinoxaline 1,4-di-N-oxide N-acylhydrazones Derivatives Designed as Antitubercular Drug Candidates. Journal of Heterocyclic Chemistry, v. 54, n. 4, p. 2380-2388, JUL 2017. (14/24811-0, 14/02240-1)

DE SOUZA, P. C.; FERNANDES, G. F. S.; MARINO, L. B.; RIBEIRO, C. M.; DA SILVA, P. B.; CHORILLI, M.; SILVA, C. S. P.; RESENDE, F. A.; SOLCIA, M. C.; DE GRANDIS, R. A.; et al. Furoxan derivatives demonstrated in vivo efficacy by reducing Mycobacterium tuberculosis to undetectable levels in a mouse model of infection. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 130, OCT 2020. (18/11079-0, 18/00163-0, 14/03920-6, 17/12419-7, 16/09502-7, 14/02240-1, 13/14957-5, 16/02860-5, 14/24811-0, 16/24633-0, 18/17739-2, 15/19531-1, 16/22429-7, 14/11586-9)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

FERNANDES, Guilherme Felipe dos Santos. Planejamento, síntese e avaliação anti-Mycobacterium tuberculosis de novos derivados N-óxidos. 2016. Dissertação de Mestrado - Universidade Estadual Paulista (Unesp). Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Araraquara Araraquara.