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Expressão de marcadores apoptóticos em linhagens de melanoma resistentes ao vemurafenibe frente ao composto análogo da curcumina DM-1

Processo: 14/09788-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de julho de 2014
Vigência (Término): 30 de junho de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Silvya Stuchi Maria-Engler
Beneficiário:Gustavo Takashi Ikeda
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Melanoma   Quimiorresistência

Resumo

Tendo em vista os cânceres de pele existentes, o melanoma é o tipo menos frequente (4%) na população, entretanto é o que mais causa mortalidade, por ser potencialmente invasivo e metastático. É uma doença complexa pois possui uma enorme variedade de origens genéticas (mutações). Desse modo, compreender os diversos mecanismos moleculares da patologia torna-se crucial para o aprimoramento das intervenções terapêuticas. Os pontos vinculados às transformações genéticas são vários, entretanto o mais recorrente (90%) é a alteração do aminoácido da posição 600 do BRAF (troca de uma valina por um ácido glutâmico), gerando a proteína BRAF mutada (BRAFV600E). A mutação V600E na proteína BRAF, que é um elemento da via de MAPK, atua na ativação constitutiva desta via. Portanto, a compreensão dos componentes desta via e a elucidação dos novos mecanismos, são importantes para desenvolvimento de novos agentes antitumorais. O agente Vemurafenibe (PLX4032) é um fármaco aprovado pela FDA em 2011, com o potencial de inibir o domínio quinase da mutação BRAFV600E, tornando inviável o prosseguimento da via MAPK, assim comprometendo o desenvolvimento e progressão da doença. Apesar dos bons resultados obtidos em pacientes com esse agente, a resistência associada a ele costuma ocorrer após 3 a 6 meses de tratamento, propiciando a ativação de outras vias de sinalização à jusante, como as vias MAPK-dependente (mutações secundárias em NRAS e MEK), bem como MAPK-independente (ativação da via PI3K-AKT-mTOR), entre outros. Buscas por novas terapias tem sido o foco de pesquisas contra o quadro da quimiorresistência. Entre elas, combinação de tratamento, como Dabrafenibe (inibidor de BRAFV600E) e Trametinibe (inibidor de MEK) juntos, tem mostrado resultados muito mais proeminentes se comparados com ensaios isolados, provando a eficácia terapêutica de protocolos com terapias combinatórias. Além disso, a procura por agentes antitumorais que se restringem aos tecidos tumorais sem efeitos adversos é outro vértice da pesquisa que tem chamado atenção. O composto DM-1 (sodium 4-[5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-oxo- penta-1,4-dienyl]-2-methoxy-phenolate), um análogo da curcumina, possui essas características biológicas, salientando-se o fato de que em baixas concentrações, sua atividade antitumoral é potencialmente efetiva. O composto DM-1 atua como agente antitumoral, antiproliferativo e pró-apoptótico, tanto em monoterapia, quanto em terapia combinatória com outros quimioterápicos, aumentando a eficácia do tratamento e reduzindo os efeitos colaterais. Desta forma, a associação de diversos agentes antitumorais mostra-se como alternativa para superação da quimiorresistência do melanoma.

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