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Regulação do Skp2 pelo eixo Interleucina-7/STAT3 em leucemia linfoblástica aguda de célula t

Processo: 14/13546-4
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 22 de agosto de 2014
Vigência (Término): 21 de dezembro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Aparecida Maria Fontes
Beneficiário:Ricardo Bonfim Silva
Supervisor no Exterior: Nadia Carlesso
Instituição-sede: Hemocentro de Ribeirão Preto. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP (HCMRP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Local de pesquisa : Indiana University-Purdue University Indianapolis, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:11/18664-7 - O papel do lncRNA Evf-2 na modulação dos genes HOX e potencial metastático de meduloblastoma, BP.DR

Resumo

SKP2 é a proteína F-box do complexo ubiquitina ligase E3 que medeia o reconhecimento e degradação de muitos inibidores de quinase dependente de ciclina como p27, p21 e p57, regulando a progressão do ciclo celular. O grupo da Professora Nadia Carlesso descobriu que o SKP2 é transcricionalmente regulado pela sinalização de Notch, e recentemente mostrou que SKP2 está superexpresso em Leucemia Linfoblástica Aguda de Célula T (LLA-T). Embora mutações que ativam a via Notch estão presentes na maioria dos pacientes com LLA-T, é desconhecido se o SKP2 tem um papel biológico significante neste tipo de leucemia. O grupo do Professor Angelo Cardoso mostrou que IL-7 reduz a expressão do inibidor do ciclo celular p27kip1 promovendo a progressão do ciclo celular em células de LLA-T, e que a sinalização de STAT3 ativada por IL-7 é requerida para a leucemogênese de célula T. As hipóteses centrais deste projeto de pesquisa são que: i) a sinalização oncogênica de Notch e a sinalização de STAT3 ativada pela IL-7 converge na regulação de SKP2, para controlar a proliferação das células leucêmicas e a progressão do ciclo celular; ii) SKP2 representa um efetivo alvo molecular em LLA-T de alto risco e relapso da leucemia; e, iii) SKP2 tem um papel crítico na regulação e manutenção de células iniciadoras da leucemia em LLA-T. Para isto, serão realizados experimentos que contribuirão para elucidar a precisa contribuição do Notch e do circuito IL-7/STAT3 na regulação do SKP2, e para a validação pré-clínica de SKP2 como um novo alvo terapêutico para LLA-T de alto risco e relapso. Também, estes estudos contribuirão para definir o potencial papel do SKP2 na regulação das células iniciadoras da leucemia. (AU)