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Síntese e avaliação farmacológica de novos derivados da pomalidomida para o tratamento dos sintomas da anemia falciforme

Processo: 14/06755-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2014
Vigência (Término): 07 de fevereiro de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Análise e Controle de Medicamentos
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Jean Leandro dos Santos
Beneficiário:Thaís Regina Ferreira de Melo
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):16/11283-1 - Estudo da expressão gênica de gama globina induzida por derivados da pomalidomida, BE.EP.DR
Assunto(s):Hemoglobina fetal   Óxido nítrico   Anemia falciforme

Resumo

A Anemia Falciforme (A.F.) é uma doença hematológica genética caracterizada por uma mutação no gene da ²-hemoglobina. Essa mutação promove polimerização das moléculas de hemoglobina, em situações de baixa tensão de oxigênio, que alteram a estrutura do citoesqueleto do eritrócito promovendo alterações em sua estrutura física (afoiçamento). Além disso, há um aumento da adesão das células sanguíneas ao vaso promovendo o processo vaso-oclusivo, principal característica da doença. A doença promove o processo inflamatório crônico e há aumento de diversas citocinas pró-inflamatórias, a exemplo do TNF-a, sendo este, portanto um importante alvo para intervenção terapêutica. Atualmente, a hidroxiuréia (HU) é o único fármaco disponível para o tratamento e seus efeitos benéficos estão associados ao óxido nítrico (NO), metabólito gerado após biotransformação. O NO desempenha efeitos benéficos tais como: vasodilatação, inibição da agregação plaquetária e produção de hemoglobina fetal (HbF). Esta última reduz a polimerização da hemoglobina S (HbS) e auxilia no transporte de oxigênio do paciente portador da doença. Em nossos trabalhos prévios identificamos que a estratégia de inibição de TNF-± associada à doação de NO constitui uma importante abordagem para o tratamento dos sintomas associados à anemia falciforme, sendo tais moléculas capazes de induzir a síntese de HbF, inibir a agregação plaquetária e ainda reduzir a dor e inflamação associada a doença. Assim, pretendendo-se otimizar a atividade das moléculas precursoras, propõe-se neste projeto a síntese e avaliação de uma nova série de moléculas híbridas (3a-c e 4a-f) contendo uma subunidade inibidora de TNF-±, derivada da pomalidomida, associada aos derivados furoxânicos com maior perfil de doação de NO de acordo com o planejamento estrutural (Esquema 1), a fim de caracterizar os melhores candidatos a fármacos para o tratamento dos sintomas da anemia falciforme. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FERREIRA DE MELO, THAIS REGINA; KUMKHAEK, CHUTIMA; DOS SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; LOPES PIRES, MARIA ELISA; CHELUCCI, RAFAEL CONSOLIN; BARBIERI, KARINA PEREIRA; COELHO, FERNANDA; DE OLIVEIRA CAPOTE, TICIANA SIDORENKO; LANARO, CAROLINA; CARLOS, IRACILDA ZEPPONE; MARCONDES, SISI; CHEGAEV, KONSTANTIN; GUGLIELMO, STEFANO; FRUTTERO, ROBERTA; CHUNG, MAN CHIN; COSTA, FERNANDO FERREIRA; RODGERS, GRIFFIN P.; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. Discovery of phenylsulfonylfuroxan derivatives as gamma globin inducers by histone acetylation. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 154, p. 341-353, JUN 25 2018. Citações Web of Science: 1.
JORNADA, DANIELA HARTMANN; DOS SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; CHIBA, DIEGO EIDY; FERREIRA DE MELO, THAIS REGINA; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO; CHUNG, MAN CHIN. The Prodrug Approach: A Successful Tool for Improving Drug Solubility. Molecules, v. 21, n. 1 JAN 2016. Citações Web of Science: 29.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
MELO, Thaís Regina Ferreira de. Síntese e avaliação farmacológica de novos derivados da pomalidomida para o tratamento da anemia falciforme. 2018. 152 f. Tese de Doutorado - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Faculdade de Ciências Farmacêuticas..

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