Análise funcional de novas variações nucleotídicas no gene CYP21A2 identificadas em pacientes com hiperplasia da adrenal congênita

• Processo: 14/09844-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Vigência (Início): 01 de setembro de 2014
• Vigência (Término): 31 de agosto de 2015
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Maricilda Palandi de Mello
• Beneficiário: Débora de Paula Michelatto
• Supervisor: Svetlana Lajic
• Instituição Sede: Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Local de pesquisa: Karolinska Institutet, Suécia
• Vinculado à bolsa: 12/16815-0 - Análise de alterações na expressão gênica e na atividade enzimática resultantes de variações intrônicas e exônicas no gene CYP21A2, BP.DD
• Assunto(s): Endocrinologia pediátrica Hiperplasia Atividade enzimática Mutação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cah | CYP21A2 protein | enzymatic activity | novel mutations | Endocrinologia Pediátrica

Resumo

A Hiperplasia da Adrenal Congênita (HAC) é uma das doenças autossômicas recessivas mais frequentes, sendo causada pela deficiência de enzimas esteroidogenicas que catalisam a biossíntese do cortisol. Uma de suas consequências é o desvio da síntese para a via dos hormônios androgênicos. A exposição intrauterina pré-natal ao excesso de andrógenos, em estágios críticos da diferenciação sexual resulta na virilização externa da genitália dos fetos 46,XX e pode resultar em genitália ambígua ao nascimento.Novas mutações foram identificadas por nosso grupo de pesquisa em triagens prévias de famílias com indivíduos afetados pela HAC por deficiência de 21-hidroxilase. Dando continuidade a este estudo, o objetivo deste projeto é analisar o papel funcional de cinco mutações novas (p.Leu12Met; p.Arg16Cys; p.Asp377Tyr; p.Thr450Met; p.Leu461Pro), uma deleção in frame nova (p.(Gln398_Ala391del)), uma mutação conhecida sem estudos in vitro (p.Ser202Gly) e uma combinação de novas mutações (p.Asp377Tyr+p.Leu461Pro) na proteína do gene CYP21A2. A metodologia para este estudo incluirá: expressão do gene CYP21A2 normal e mutante, ensaios de atividade enzimática, cinética proteica e Western blotting.Estas técnicas serão desenvolvidas no departamento de Medicina Molecular e Cirurgia no Instituto Karolinska, na Suécia. A responsável pelo grupo "Inborn Errors of Endocrinology and Metabolism" é a Dr. Anna Wedell, a pediatra e bióloga molecular é a Dr. Svetlana Lajic, que também desenvolve pesquisas com o gene CYP21A2 em pacientes com HAC e faz parte de um dos mais respeitados grupos de pesquisa em estudos da HAC na Europa. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MICHELATTO, DEBORA DE PAULA; KARLSSON, LEIF; GORI LUSA, ANA LETICIA; MGNANI SILVA, CAMILA D'ALMEIDA; OSTBERG, LINUS JOAKIM; PERSSON, BENGT; GUERRA-JUNIOR, GIL; VALENTE DE LEMOS-MARINI, SOFIA HELENA; BARBARO, MICHELA; DE MELLO, MARICILDA PALANDI; et al. Functional and Structural Consequences of Nine CYP21A2 Mutations Ranging from Very Mild to Severe Effects. INTERNATIONAL JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY, 2016. (11/51808-2, 14/09844-0, 12/16815-0)

KARLSSON, LEIF; MICHELATTO, DEBORA DE PAULA; GORI LUSA, ANA LETICIA; MGNANI SILVA, CAMILA D'ALMEIDA; OSTBERG, LINUS J.; PERSSON, BENGT; GUERRA-JUNIOR, GIL; VALENTE DE LEMOS-MARINI, SOFIA HELENA; BALDAZZI, LILIA; MENABO, SOARA; et al. Novel non-classic CYP21A2 variants, including combined alleles, identified in patients with congenital adrenal hyperplasia. CLINICAL BIOCHEMISTRY, v. 73, p. 50-56, NOV 2019. (14/09844-0, 11/51808-2, 12/16815-0)