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Estudo dos mecanismos de morte celular mediada pela 3-metiladenina DNA glicosilase em resposta ao acúmulo de bases alquiladas no DNA mitocondrial

Processo: 14/04165-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2014
Vigência (Término): 31 de março de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Nadja Cristhina de Souza Pinto
Beneficiário:Carolina Maria Berra
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Reparo do DNA

Resumo

Os mecanismos de reparo de DNA são ubíquos e, em cooperação com outras vias moleculares, são essenciais para proteger e preservar a integridade dos genomas dos organismos vivos. No entanto, danos no DNA, resultantes de alterações espontâneas da molécula ou da interação desta com diversos agentes físicos e químicos exógenos ou formados endogenamente como subprodutos de processos metabólicos normais, não podem ser evitados. Em células eucarióticas o DNA mitocondrial (mtDNA) é particularmente susceptível aos danos. O reparo por excisão de bases (BER) é responsável pela remoção de uma grande variedade de lesões, como bases desaminadas, alquiladas, oxidadas ou ausentes e é o mecanismo de reparo mais predominante em mitocôndrias. Alterações no mecanismo de BER têm sido associadas a doenças complexas que incluem doenças neurodegenerativas, envelhecimento precoce e câncer. Em mamíferos, a 3-metiladenina DNA glicosilase (AAG) reconhece e excisa várias bases modificadas estruturalmente diferentes, principalmente aquelas geradas por agentes alquilantes, desempenhando um papel fundamental na proteção contra os efeitos genotóxicos de bases alquiladas. Entretanto, animais ou células que superexpressam AAG são mais sensíveis à alquilação, enquanto que a ausência da proteína os torna resistentes aos agentes alquilantes. Esses dados indicam que a sensibilidade à alquilação pode ser, paradoxalmente, um resultado direto do reparo iniciado por AAG nos substratos alquilados, tendo implicações importantes na homeostase celular. Este projeto visa avaliar a contribuição que os danos gerados no mtDNA por agentes alquilantes representam no processo de morte celular e verificar se a atividade catalítica de AAG é o sinal responsáveis para a indução da morte celular.