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Priming por IFN-gama durante a fase crônica da malária experimental: estudo dos mecanismos moleculares e efetores envolvidos

Processo: 14/00810-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2014
Vigência (Término): 31 de julho de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Maria Regina D'Império Lima
Beneficiário:Henrique Borges da Silva
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Plasmodium   Interferon gama

Resumo

Introdução: Os mecanismos pelos quais a imunidade protetora ao Plasmodium é perdida na ausência de exposição contínua ao parasita ainda não foram bem elucidados. O IFN-³ produzido durante a malária aguda em humanos e camundongos estimula a resposta imune aos agonistas de toll-like receptors (TLRs) por um mecanismo denominado priming (onde concentrações sub-ótimas de IFN-³ no microambiente imunológico induzem uma maior capacidade, em células do sistema imune, de responder a certos estímulos posteriormente, por exemplo resposta a agonistas de TLRs). Mais ainda, recentemente, nosso grupo de pesquisa mostrou que tal mecanismo se mantém durante a fase crônica da malária experimental. Resumidamente, nós verificamos que a manutenção do priming induzido por IFN-³ correlaciona com maiores números de linfócitos T de memória efetora/efetores. Quando a parasitemia remanescente é totalmente eliminada, tal efeito é abolido, o que está relacionado com a perda da capacidade de responder à reinfecção pelo parasita. Quando tratamos os animais curados com doses sub-ótimas de IFN-³, estes camundongos recuperam a capacidade de responder às reinfecções, e os números de linfócitos T de memória efetores e T efetoras aumentam novamente, assim como a capacidade de responder aos agonistas de TLR. Desta forma, mostramos que o priming por IFN-³ parece ser importante para a manutenção da imunidade protetora à malária experimental. Enunciado do problema: Por outro lado, os mecanismos moleculares por trás da importância do priming por IFN-³ durante a fase crônica, bem como os mecanismos efetores afetados por este fenômeno ainda não foram elucidados. Objetivos centrais: Considerando estes aspectos, os objetivos deste projeto são avaliar, na malária experimental: A) os mecanismos moleculares por trás da importância do priming na manutenção dos linfócitos T CD4+ de memória, e B) os mecanismos efetores que supostamente são modulados pelo priming. Estratégias experimentais: Para a elucidação destes objetivos, utilizaremos quatro estratégias experimentais diferentes, em animais cronicamente infectados: 1) Avaliar a importância da presença do receptor para IFN (IFNR) em linfócitos T CD4+ de memória, através de estudos utilizando camundongos CD4KO transferidos adotivamente com linfócitos T CD4+ provenientes de camundongos C57BL/6 e IFNRKO; 2) Avaliar a expressão gênica das células T CD4+ de memória efetora ou central, e efetora, assim como de células apresentadoras de antígeno, face ao estímulo direto com doses sub-ótimas de IFN-³, tanto in vivo quanto in vitro, assim como avaliar a expressão gênica dos linfócitos T CD4+ dos animais transferidos adotivamente em (1); 3) Avaliar a expressão (por citometria de fluxo) de proteínas induzidas pelo IFN-³ em células T CD4+ e células apresentadoras de antígeno face ao priming por IFN-³; e 4) Quantificar, por métodos in vivo, ex vivo e in vitro, a capacidade fagocítica de diferentes células esplênicas na presença ou não do priming por IFN-³.Resultados esperados: Esperamos, a partir das estratégias experimentais listadas acima: 1) verificar se o priming por IFN-³ durante a malária experimental crônica age apenas em células da imunidade inata, ou se há um efeito direto em células T CD4+ de memória; e 2) verificar, em nosso modelo, em qual grau o priming por IFN-³ influencia na capacidade das células do baço em eliminar os parasitas da circulação.Contribuição esperada para a área: Acreditamos que a elucidação destes processos será de fundamental importância para o entendimento da resposta imune ao Plasmodium, com possíveis implicações no desenvolvimento e aperfeiçoamento de estratégias de vacinação contra a malária. Apoios existentes: Esse estudo é plenamente condizente com os trabalhos que vêm sendo desenvolvidos pelo nosso grupo de pesquisa com o apoio da FAPESP (auxílio regular à pesquisa, bolsas de Mestrado e Doutorado) e do CNPq (bolsa de produtividade). (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre a bolsa:
Estudo elucida mecanismo de resposta imune contra malária 

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MOREIRA, VANESSA; TEIXEIRA, CATARINA; DA SILVA, HENRIQUE BORGES; D'IMPERIO LIMA, MARIA REGINA; DOS-SANTOS, MARIA CRISTINA. The role of TLR2 in the acute inflammatory response induced by Bothrops atrox snake venom. Toxicon, v. 118, p. 121-128, AUG 2016. Citações Web of Science: 5.
DA SILVA, HENRIQUE BORGES; FONSECA, RAISSA; PEREIRA, ROSANA MOREIRA; CASSADO, ALEXANDRA DOS ANJOS; ALVAREZ, JOSE MARIA; D'IMPERIO LIMA, MARIA REGINA. Splenic macrophage subsets and their function during blood-borne infections. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 6, SEP 22 2015. Citações Web of Science: 38.
DA SILVA, HENRIQUE BORGES; FONSECA, RAISSA; ALVAREZ, JOSE M.; D'IMPERIO LIMA, MARIA REGINA. IFN-gamma Priming Effects on the Maintenance of Effector Memory CD4(+) T Cells and on Phagocyte Function: Evidences from Infectious Diseases. CLINICAL & DEVELOPMENTAL IMMUNOLOGY, 2015. Citações Web of Science: 2.

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