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Priming por IFN-gama durante a fase crônica da malária experimental: estudo dos mecanismos moleculares e efetores envolvidos

Processo: 14/00810-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2014
Vigência (Término): 31 de julho de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Maria Regina D'Império Lima
Beneficiário:Henrique Borges da Silva
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Plasmodium   Interferon gama

Resumo

Introdução: Os mecanismos pelos quais a imunidade protetora ao Plasmodium é perdida na ausência de exposição contínua ao parasita ainda não foram bem elucidados. O IFN-³ produzido durante a malária aguda em humanos e camundongos estimula a resposta imune aos agonistas de toll-like receptors (TLRs) por um mecanismo denominado priming (onde concentrações sub-ótimas de IFN-³ no microambiente imunológico induzem uma maior capacidade, em células do sistema imune, de responder a certos estímulos posteriormente, por exemplo resposta a agonistas de TLRs). Mais ainda, recentemente, nosso grupo de pesquisa mostrou que tal mecanismo se mantém durante a fase crônica da malária experimental. Resumidamente, nós verificamos que a manutenção do priming induzido por IFN-³ correlaciona com maiores números de linfócitos T de memória efetora/efetores. Quando a parasitemia remanescente é totalmente eliminada, tal efeito é abolido, o que está relacionado com a perda da capacidade de responder à reinfecção pelo parasita. Quando tratamos os animais curados com doses sub-ótimas de IFN-³, estes camundongos recuperam a capacidade de responder às reinfecções, e os números de linfócitos T de memória efetores e T efetoras aumentam novamente, assim como a capacidade de responder aos agonistas de TLR. Desta forma, mostramos que o priming por IFN-³ parece ser importante para a manutenção da imunidade protetora à malária experimental. Enunciado do problema: Por outro lado, os mecanismos moleculares por trás da importância do priming por IFN-³ durante a fase crônica, bem como os mecanismos efetores afetados por este fenômeno ainda não foram elucidados. Objetivos centrais: Considerando estes aspectos, os objetivos deste projeto são avaliar, na malária experimental: A) os mecanismos moleculares por trás da importância do priming na manutenção dos linfócitos T CD4+ de memória, e B) os mecanismos efetores que supostamente são modulados pelo priming. Estratégias experimentais: Para a elucidação destes objetivos, utilizaremos quatro estratégias experimentais diferentes, em animais cronicamente infectados: 1) Avaliar a importância da presença do receptor para IFN (IFNR) em linfócitos T CD4+ de memória, através de estudos utilizando camundongos CD4KO transferidos adotivamente com linfócitos T CD4+ provenientes de camundongos C57BL/6 e IFNRKO; 2) Avaliar a expressão gênica das células T CD4+ de memória efetora ou central, e efetora, assim como de células apresentadoras de antígeno, face ao estímulo direto com doses sub-ótimas de IFN-³, tanto in vivo quanto in vitro, assim como avaliar a expressão gênica dos linfócitos T CD4+ dos animais transferidos adotivamente em (1); 3) Avaliar a expressão (por citometria de fluxo) de proteínas induzidas pelo IFN-³ em células T CD4+ e células apresentadoras de antígeno face ao priming por IFN-³; e 4) Quantificar, por métodos in vivo, ex vivo e in vitro, a capacidade fagocítica de diferentes células esplênicas na presença ou não do priming por IFN-³.Resultados esperados: Esperamos, a partir das estratégias experimentais listadas acima: 1) verificar se o priming por IFN-³ durante a malária experimental crônica age apenas em células da imunidade inata, ou se há um efeito direto em células T CD4+ de memória; e 2) verificar, em nosso modelo, em qual grau o priming por IFN-³ influencia na capacidade das células do baço em eliminar os parasitas da circulação.Contribuição esperada para a área: Acreditamos que a elucidação destes processos será de fundamental importância para o entendimento da resposta imune ao Plasmodium, com possíveis implicações no desenvolvimento e aperfeiçoamento de estratégias de vacinação contra a malária. Apoios existentes: Esse estudo é plenamente condizente com os trabalhos que vêm sendo desenvolvidos pelo nosso grupo de pesquisa com o apoio da FAPESP (auxílio regular à pesquisa, bolsas de Mestrado e Doutorado) e do CNPq (bolsa de produtividade). (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre a bolsa:
Estudo elucida mecanismo de resposta imune contra malária 
Research elucidates mechanism of immune response against malaria 
Dilucidan en un estudio el mecanismo de la respuesta inmune contra el paludismo 

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MOREIRA, VANESSA; TEIXEIRA, CATARINA; DA SILVA, HENRIQUE BORGES; D'IMPERIO LIMA, MARIA REGINA; DOS-SANTOS, MARIA CRISTINA. The role of TLR2 in the acute inflammatory response induced by Bothrops atrox snake venom. Toxicon, v. 118, p. 121-128, AUG 2016. Citações Web of Science: 5.
DA SILVA, HENRIQUE BORGES; FONSECA, RAISSA; PEREIRA, ROSANA MOREIRA; CASSADO, ALEXANDRA DOS ANJOS; ALVAREZ, JOSE MARIA; D'IMPERIO LIMA, MARIA REGINA. Splenic macrophage subsets and their function during blood-borne infections. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 6, SEP 22 2015. Citações Web of Science: 38.
DA SILVA, HENRIQUE BORGES; FONSECA, RAISSA; ALVAREZ, JOSE M.; D'IMPERIO LIMA, MARIA REGINA. IFN-gamma Priming Effects on the Maintenance of Effector Memory CD4(+) T Cells and on Phagocyte Function: Evidences from Infectious Diseases. CLINICAL & DEVELOPMENTAL IMMUNOLOGY, 2015. Citações Web of Science: 2.

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