Resumo
A depressão é um problema de saúde pública com alta incidência na população mundial. No entanto, os antidepressivos atualmente disponíveis apresentam uma latência de 2-4 semanas para induzir uma melhoria dos sintomas e cerca de 45% dos pacientes não respondem a tais fármacos, os quais agem facilitando a neurotransmissão monoaminérgica. Com a pesquisa de novos alvos para o tratamento dessa desordem, recentemente tem sido demonstrado que a ketamina, antagonista do receptor NMDA, exerce um efeito antidepressivo rápido, robusto e de longa duração em animais e em pacientes. Por outro lado, seu uso para o tratamento da depressão possui diversos efeitos colaterais e, assim, tem-se que o entendimento do seu mecanismo de ação pode apresentar uma importância significativa para o desenvolvimento de novos e melhores antidepressivos. Vale destacar que os mecanismos subjacentes à ação antidepressiva da ketamina parecem ser mais complicados do que simplesmente o bloqueio do receptor NMDA, considerando evidências de que o bloqueio desse receptor com MK-801, por exemplo, reduziu o tempo de imobilidade no teste do nado forçado (FST) em camundongos por até 3h, mas sem reproduzir os efeitos prolongados da ketamina. Considerando isso, evidências indicam que algumas características são importantes e/ou essenciais para a ação da ketamina, como o aumento da neurotransmissão glutamatérgica, com consequente ativação de receptores AMPA e alterações moleculares na via de sinalização da mTOR, controlando a indução de cascatas intracelulares que regulam a síntese de proteínas. O mecanismo de ação da ketamina, assim, parece interferir em modificações na expressão de genes relacionados aos processos de plasticidade neural, os quais podem ser modulados por mecanismos epigenéticos, como a metilação do DNA, um processo realizado por DNA metiltransferases (DNMTs). Com isso, o presente projeto tem como objetivo testar a hipótese de que o efeito tipo-antidepressivo rápido induzido pelo tratamento com antagonistas do receptor NMDA (ketamina e MK-801) ocorreria associado a reduções nos níveis de metilação global e DNMTs no córtex pré-frontal e no hipocampo (dorsal e ventral) de camundongos e que essa redução seria mantida após 7 dias apenas nas amostras dos animais tratados com ketamina, dado que apenas esta droga apresenta efeito tipo-antidepressivo sustentado.
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