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Participação de mecanismos epigenéticos na mediação do efeito tipo-antidepressivo induzido por antagonistas do receptor NMDA

Processo: 14/02666-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de junho de 2014
Vigência (Término): 31 de maio de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Sâmia Regiane Lourenço Joca
Beneficiário:Karina Montezuma
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Ketamina   Epigênese genética   Depressão   Metilação

Resumo

A depressão é um problema de saúde pública com alta incidência na população mundial. No entanto, os antidepressivos atualmente disponíveis apresentam uma latência de 2-4 semanas para induzir uma melhoria dos sintomas e cerca de 45% dos pacientes não respondem a tais fármacos, os quais agem facilitando a neurotransmissão monoaminérgica. Com a pesquisa de novos alvos para o tratamento dessa desordem, recentemente tem sido demonstrado que a ketamina, antagonista do receptor NMDA, exerce um efeito antidepressivo rápido, robusto e de longa duração em animais e em pacientes. Por outro lado, seu uso para o tratamento da depressão possui diversos efeitos colaterais e, assim, tem-se que o entendimento do seu mecanismo de ação pode apresentar uma importância significativa para o desenvolvimento de novos e melhores antidepressivos. Vale destacar que os mecanismos subjacentes à ação antidepressiva da ketamina parecem ser mais complicados do que simplesmente o bloqueio do receptor NMDA, considerando evidências de que o bloqueio desse receptor com MK-801, por exemplo, reduziu o tempo de imobilidade no teste do nado forçado (FST) em camundongos por até 3h, mas sem reproduzir os efeitos prolongados da ketamina. Considerando isso, evidências indicam que algumas características são importantes e/ou essenciais para a ação da ketamina, como o aumento da neurotransmissão glutamatérgica, com consequente ativação de receptores AMPA e alterações moleculares na via de sinalização da mTOR, controlando a indução de cascatas intracelulares que regulam a síntese de proteínas. O mecanismo de ação da ketamina, assim, parece interferir em modificações na expressão de genes relacionados aos processos de plasticidade neural, os quais podem ser modulados por mecanismos epigenéticos, como a metilação do DNA, um processo realizado por DNA metiltransferases (DNMTs). Com isso, o presente projeto tem como objetivo testar a hipótese de que o efeito tipo-antidepressivo rápido induzido pelo tratamento com antagonistas do receptor NMDA (ketamina e MK-801) ocorreria associado a reduções nos níveis de metilação global e DNMTs no córtex pré-frontal e no hipocampo (dorsal e ventral) de camundongos e que essa redução seria mantida após 7 dias apenas nas amostras dos animais tratados com ketamina, dado que apenas esta droga apresenta efeito tipo-antidepressivo sustentado.

Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
MONTEZUMA, Karina. Efeito de antagonistas do receptor NMDA sobre a metilação do DNA. 2016. Dissertação de Mestrado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto Ribeirão Preto.

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