Exposição de ratos machos à rosuvastatina na pré-puberdade, na ausência ou presença de vitamina C: efeitos imediatos e tardios sobre o sistema genital e a fertilidade das gerações F0 e F1

• Processo: 13/22495-1
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de junho de 2014
• Vigência (Término): 30 de novembro de 2017
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Embriologia
• Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
• Pesquisador responsável: Wilma de Grava Kempinas
• Beneficiário: Gabriel Adan Araújo Leite
• Instituição-sede: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
• Assunto(s): Fertilidade Rosuvastatina Toxicologia Vitamina C

Resumo

As dislipidemias têm sido um achado frequente e se manifestado cada vez mais cedo na população em consequência do aumento do número de obesos. As estatinas são inibidores da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase (HMG-CoA redutase) e são, portanto, responsáveis por diminuir o colesterol total, principalmente o LDL-colesterol. A rosuvastatina é uma estatina de última geração e apresenta várias vantagens farmacológicas e efeitos inibitórios superiores em relação às outras estatinas. A vitamina C exerce importante função na integridade espermática e na fertilidade, atua como agente antioxidante contra o estresse oxidativo testicular e pode aumentar as concentrações séricas de testosterona. Considerando-se o uso de substâncias hipolipemiantes por crianças e os efeitos reprodutivos adversos imediatos e tardios promovidos pela administração de rosuvastatina a ratos pré-púberes, como observado em trabalho anterior, por nós realizado (Leite et al. submetido 2013) e o importante papel desempenhado pela vitamina C na reprodução, propomos o presente estudo experimental em que ratos jovens serão expostos à rosuvastatina a partir do dia pós-natal (DPN) 23 até o DPN53, avaliando-se parâmetros reprodutivos imediatos e tardios sobre o sistema genital e a fertilidade das gerações F0 e F1. A escolha da "janela" de exposição se justifica pela tentativa de mimetizar a situação humana em que algumas crianças necessitam da droga durante a infância e adolescência. Para tanto, ratos recém-desmamados serão divididos em seis grupos experimentais e receberão solução salina (veículo), 3 ou 10 mg/Kg/dia de rosuvastatina na presença ou ausência de vitamina C na dose de 150 mg/dia, do DPN23 até o DPN53, quando parte dos animais serão eutanasiados e avaliados quanto aos níveis hormonais, aspecto histológico das gônadas e epidídimo e atividade de enzimas antioxidantes. A outra parte dos ratos será mantida até atingirem a maturidade sexual, quando serão avaliados o comportamento sexual, níveis hormonais, produção, reserva e qualidade dos espermatozoides, ensaio cometa, histologia de testículo e epidídimo, imunohistoquímica e western blot para receptores de andrógenos e para a proteína Rab11a, e teste de fertilidade natural. Na geração F1, a prole masculina será avaliada em relação as análises espermáticas, dosagens hormonais, ensaio cometa, morfologia de testículo e epidídimo, comportamento sexual e teste de fertilidade natural, e a prole feminina será avaliada quanto ao ciclo estral, histologia de ovários e útero, TUNEL para identificação de apoptose no ovário, comportamento sexual e teste de fertilidade natural. Pretende-se que, além da formação de recursos humanos qualificados em Biologia e Toxicologia da Reprodução, novos conhecimentos sejam adquiridos sobre os efeitos adversos dessa estatina sobre a fertilidade das gerações F0 e F1 e sobre os possíveis efeitos protetores da vitamina C para o desenvolvimento reprodutivo e a fertilidade dessas mesmas gerações, divulgando-se os resultados por intermédio de publicações em revistas internacionais e indexadas de impacto, bem como em comunicações em eventos científicos da área. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ARAUJO LEITE, GABRIEL ADAN; FRANCO DE BARROS, JORGE WILLIAN; MARTINS, JR., AIRTON DA CUNHA; ANSELMO-FRANCI, JANETE APARECIDA; BARBOSA, JR., FERNANDO; KEMPINAS, WILMA DE GRAVA. Ascorbic acid supplementation ameliorates testicular hormonal signaling, sperm production and oxidative stress in male rats exposed to rosuvastatin during pre-puberty. JOURNAL OF APPLIED TOXICOLOGY, v. 39, n. 2, p. 305-321, FEB 2019. Citações Web of Science: 0.

ARAUJO LEITE, GABRIEL ADAN; FIGUEIREDO, THAMIRIS MOREIRA; GUERRA, MARINA TREVIZAN; BORGES, CIBELE DOS SANTOS; FERNANDES, FABIO HENRIQUE; ANSELMO-FRANCI, JANETE APARECIDA; KEMPINAS, WILMA DE GRAVA. Ascorbic acid co-administered with rosuvastatin reduces reproductive impairment in the male offspring from male rats exposed to the statin at pre-puberty. Food and Chemical Toxicology, v. 118, p. 416-429, AUG 2018. Citações Web of Science: 2.

ARAUJO LEITE, GABRIEL ADAN; FIGUEIREDO, THAMIRIS MOREIRA; PACHECO, TAINA LOUISE; GUERRA, MARINA TREVIZAN; ANSELMO-FRANCI, JANETE APARECIDA; KEMPINAS, WILMA DE GRAVA. Reproductive outcomes in rat female offspring from male rats co-exposed to rosuvastatin and ascorbic acid during pre-puberty. JOURNAL OF TOXICOLOGY AND ENVIRONMENTAL HEALTH-PART A-CURRENT ISSUES, v. 81, n. 17, p. 873-892, 2018. Citações Web of Science: 0.

ARAUJO LEITE, GABRIEL ADAN; FIGUEIREDO, THAMIRIS MOREIRA; PACHECO, TAINA LOUISE; SANABRIA, MARCIANA; VILLELA E SILVA, PATRICIA; FERNANDES, FABIO HENRIQUE; KEMPINAS, WILMA DE GRAVA. Vitamin C partially prevents reproductive damage in adult male rats exposed to rosuvastatin during prepuberty. Food and Chemical Toxicology, v. 109, n. 1, p. 272-283, NOV 2017. Citações Web of Science: 4.

ARAUJO LEITE, GABRIEL ADAN; FIGUEIREDO, THAMIRIS MOREIRA; SANABRIA, MARCIANA; MOTA GONCALVES DIAS, ANA FLAVIA; VILLELA E SILVA, PATRICIA; MARTINS JUNIOR, AIRTON DA CUNHA; BARBOSA JUNIOR, FERNANDO; KEMPINAS, WILMA DE GRAVA. Ascorbic acid supplementation partially prevents the delayed reproductive development in juvenile male rats exposed to rosuvastatin since prepuberty. REPRODUCTIVE TOXICOLOGY, v. 73, p. 328-338, OCT 2017. Citações Web of Science: 6.