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Variantes do gene GPR54/KISS1R na resposta a hiperestimulação ovariana em mulheres inférteis submetidas a tratamento de reprodução assistida

Processo: 14/09505-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de agosto de 2014
Vigência (Término): 31 de julho de 2015
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Bianca Alves Vieira Bianco
Beneficiário:Marina Cristina Peres
Instituição-sede: Faculdade de Medicina do ABC (FMABC). Organização Social de Saúde. Fundação do ABC. Santo André , SP, Brasil
Assunto(s):Reprodução humana   Infertilidade feminina   Técnicas de reprodução assistida   Polimorfismo genético   Indução da ovulação

Resumo

A infertilidade acomete cerca de 20% dos casais em idade fértil. O estudo de polimorfismos de genes que regulam a função reprodutiva feminina pode ajudar a esclarecer os mecanismos responsáveis pela função gonadal e fertilidade em humanos. Em reprodução humana assistida, a resposta a hiperestimulação ovariana controlada é variável e é difícil de ser prevista. Em mulheres jovens ovulatórias submetidas à fertilização in vitro (FIV), o protocolo de estimulação padrão pode resultar tanto em resposta satisfatória, quanto em resposta inadequada que exige o ajuste da dose de FSH ou na síndrome de hiperestimulação ovariana, uma complicação grave e potencialmente fatal da FIV. A identificação de pacientes com potencial para desenvolver hiper-resposta ou resposta inadequada ao tratamento padrão seria de grande auxílio clínico. Atualmente, o FHS basal no terceiro dia do ciclo parece ter a melhor capacidade preditiva. Além disso, tem sido sugerido que mutações e polimorfismos em genes candidatos podem causar a parada do crescimento folicular levando a diminuição da reserva ovariana. Uma vez que estes genes são expressos durante a oogênese, suas mutações podem acarretar diversos graus de bloqueio na formação e/ou maturação das células germinativas. Pequenas variações nesses genes poderiam determinar a variabilidade do pool folicular e assim responder pela variabilidade de resposta a estimulação ovariana e aos resultados de reprodução assistida. A kisspeptina, que é o produto do gene KISS1 localizado em 1q32 e que estimula o hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), liga-se a um receptor acoplado a proteína G (GPR54), codificado pelo gene GPR54 localizado em 19p13.3, que estimula a liberação de GnRH pelos neurônios hipotalâmicos, levando a secreção de gonadotrofinas hipofisárias LH e FSH e esteroides sexuais que, por sua vez, vão atuar nas gônadas para produção dos gametas. Em humanos e roedores, mutações no gene KISS1 e no seu receptor GPR54, induzem à infertilidade devido ao hipogonadismo hipogonadotrófico. Camundongos transgênicos que não expressam Gpr54 e Kiss1 apresentaram ausência de maturação sexual, com hipodesenvolvimento das gônadas, hipogonadismo hipogonadotrófico e infertilidade. As primeiras evidências relacionando kisspeptina-KiSS1R com o controle da reprodução vêm de estudos de dois estudos distintos que relataram que mutações que causavam perda de função do KiSS1R estavam associadas à ocorrência de hipogonadismo-hipogonadotrófico em humanos, caracterizado pela deficiência na secreção de LH e FSH, retardo na maturação da função reprodutiva e infertilidade. Desta forma, aventou-se que a sinalização kisspeptina-KiSS1R seria essencial para o aumento da secreção de gonadotrofinas durante a puberdade e o estabelecimento da função reprodutiva em mamíferos. Também foi demonstrado que a kisspeptina exerce importante papel estimulatório na gênese do pico pré-ovulatório de LH, responsável pela deflagração da ovulação em fêmeas de roedores. Estes achados comprovam o importante papel desempenhado pela kisspeptina na regulação fisiológica do eixo hipotalâmico-hipofisário-gônadal em mamíferos.Diante do exposto, o objetivo do presente estudo é estudar polimorfismos do gene GPR54/KISS1R em mulheres inférteis submetidas a tratamento por reprodução assistida e a correlação com os níveis séricos de FSH e estradiol e os resultados da hiperestimulação ovariana controlada. (AU)