Estudos pré-clínicos de novos inibidores de DNA metiltransferase em leucemias agudas

• Processo: 14/08247-8
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de agosto de 2014
• Vigência (Término): 10 de junho de 2019
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
• Pesquisador responsável: José Andrés Yunes
• Beneficiário: Nathalia Moreno Cury
• Instituição-sede: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 17/14737-6 - Estudo pré-clínico de um inibidor de tubulina que se liga no sítio de ligação a colchicina com potente atividade anti-leucêmica e baixa toxicidade, BE.EP.DR
• Assunto(s): DNA Metiltransferases Leucemia linfoide Leucemia mieloide aguda

Resumo

As leucemias agudas (LA) são classificadas em leucemia linfóide aguda (LLA), e leucemia mielóide aguda (LMA). A LLA apresenta excelente índice de cura com os tratamentos atuais, porém 20% dos pacientes apresentam recidiva. Já a LMA da criança apresenta índice de cura de 60-70%. A descoberta de novas drogas e alvos terapêuticos pode ajudar a melhorar esses índices. Os inibidores de DNA metiltransferases (DNMTs) representam um grupo de compostos promissores no tratamento das LA, já que as células leucêmicas apresentam alterações no padrão de metilação genômica. O presente projeto tem como objetivo a avaliação in vitro de uma série de compostos inéditos, inibidores de DNMTs e análogos à nanaomicina A, nas LA. A efetividade dos compostos será avaliada por meio do ensaio de inibição da proliferação e sobrevivência celular. O composto que apresentar melhor atividade nesses ensaios será selecionado para análises de efeitos no ciclo celular e apoptose, juntamente com o tipo de leucemia aguda que apresentar melhor resposta ao composto. O efeito do composto contra células normais será avaliado em células de medula óssea de doadores saudáveis. O teste de sinergismo entre o composto e outros quimioterápicos utilizados no tratamento das LA também será realizado. O mecanismo de ação do composto selecionado será caracterizado por ensaio de inibição enzimática in vitro das DNMT1, DNMT3a e DNMT3b. Além disso, caracterizaremos as alterações no perfil de expressão gênica de linhagens de LA sob tratamento com a droga. Genes diferencialmente expressos serão selecionados para análise de metilação em suas regiões promotoras. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CURY, NATHALIA MORENO; MUEHLETHALER, TOBIAS; ALBERTONI LARANJEIRA, ANGELO BRUNELLI; CANEVAROLO, RAFAEL RENATINO; ZENATTI, PRISCILA PINI; LUCENA-AGELL, DANIEL; BARASOAIN, ISABEL; SONG, CHUNHUA; SUN, DONGXIAO; DOVAT, SINISA; YUNES, ROSENDO AUGUSTO; PROTA, ANDREA ENRICO; STEINMETZ, MICHEL OLIVIER; FERNANDO DIAZ, JOSE; YUNES, JOSE ANDRES. Structural Basis of Colchicine-Site targeting Acylhydrazones active against Multidrug-Resistant Acute Lymphoblastic Leukemia. ISCIENCE, v. 21, p. 95+, NOV 22 2019. Citações Web of Science: 0.

CURY, NATHALIA MORENO; CAPITAO, REBECA MONIQUE; BORGES DE ALMEIDA, RENAN DO CANTO; ARTICO, LEONARDO LUIS; CORREA, JULIANA RONCHI; SIMAO DOS SANTOS, ERIC FRANCISCO; YUNES, JOSE ANDRES; DUARTE CORREIA, CARLOS ROQUE. Synthesis and evaluation of 2-carboxy indole derivatives as potent and selective anti-leukemic agents. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 181, NOV 1 2019. Citações Web of Science: 0.