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Estudo proteômico das modificações pós-tradução - fosforilação, S-nitrosilação e nitração de proteínas - em células de tumores de mama humano triplo negativos

Processo: 14/11295-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2014
Vigência (Término): 31 de julho de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Hugo Pequeno Monteiro
Beneficiário:Rita Tokikawa
Instituição-sede: Centro de Terapia Celular e Molecular. Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Nitração   Óxido nítrico   Fosforilação   Transdução de sinais   Neoplasias de mama triplo negativas

Resumo

A reação do NO* com O2, ou com o ânion radical O2.-, leva à produção das espécies reativas do nitrogênio (RNS) cuja atividade pode ser responsável pelos efeitos atribuídos ao NO*. Estas RNS podem levar às modificações de natureza oxidativa em aminoácidos ou reagirem com o grupo ferro-heme com consequências nos processos de sinalização celular, onde a participação do NO* é essencial (Pacher et al, 2007). A atividade destas espécies se manifesta através de reações de oxidação, nitrosilação e nitração e pode influenciar direta ou indiretamente na fosforilação de proteínas (Hess et al., 2005; Pacher et al., 2007; Monteiro et al., 2008). A nitração do aminoácido tirosina resulta da reação de adição do grupo -NO2 geralmente na posição 3 do anel fenólico de um resíduo de tirosina gerando 3-nitrotirosina (Beckman, 1996) . Em pH fisiológico, o NO* reage com O2.- formando peroxinitrito (ONOO-). A formação de ONOO- promove danos oxidativos a dupla fita de DNA, oxidação proteínas e lipídeos e de proteínas. A nitração de proteínas (3-nitrotirosina) tem sido observada em tecidos. Além da nitração em tirosinas, o NO* pode promover a s-nitrosilação em cisteínas. A S-nitrosilação é a adição de um grupo NO* ao tiol da cadeia lateral de resíduos de cisteína de proteínas e peptídeos; é um mecanismo relacionado à reatividade do NO* que tem importância fundamental na transdução de sinais celulares. Ao contrário de outras modificações pós-tradução como a fosforilação, a S-nitrosilação não é dependente da ação de enzimas. A ocorrência de S-nitrosilação depende da reatividade do agente nitrosante e do micro-ambiente redox (Hess et al., 2005). Para sintetizar NO* as células utilizam as três isoformas da NO sintase que por sua vez, necessitam de L-arginina como substrato, além do O2 e de cofatores e coenzimas como a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato, tretrahidrobiopterina, flavina adenina dinucleotídeo, flavina mononucleotídeo e o grupo heme. O NO* participa da morte celular ou da progressão do tumor dependendo da sua concentração. A S-nitrosilação de resíduos de cisteína e a nitração em resíduos de tirosina, potencialmente, regulam a ação das proteínas quinases e fosfatases influenciando as vias de sinalização que envolve a fosforilação/desfosforilação de proteínas. Com este Projeto de Pesquisa pretendemos investigar as modificações pós-tradução: S-nitrosilação, fosforilação e a nitração em tirosina em proteínas obtidas de células da linhagem triplo negativa de câncer de mama humana (MDA MB 231) estimuladas a produzir NO*. (AU)

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