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Estudo da relação entre ativação do inflamassoma e produção de mediadores lipídicos com a inflamação pulmonar induzida por veneno de escorpião com e sem hialuronidase

Processo: 14/03332-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2014
Vigência (Término): 31 de agosto de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Lúcia Helena Faccioli
Beneficiário:Karina Furlani Zoccal
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Hialuronidase   Edema pulmonar   Inflamassomos

Resumo

O envenenamento pelo escorpião Tityus serrulatus induz manifestações clínicas graves, principalmente em crianças. A insuficiência respiratória secundária à picada de escorpião é uma das principais causas de morte dos pacientes, como resultado do edema pulmonar agudo. Entretanto, a patogênese do edema e da reação inflamatória pulmonar induzida pelo veneno de escorpião não está totalmente esclarecida. Estudos têm demonstrado aumento de IL-1, IL-6 e INF-³ em pacientes com edema pulmonar severo. Essas mesmas citocinas também foram produzidas em modelos experimentais de envenenamento. No entanto, ainda nada se sabe sobre a ativação do inflamassoma e produção de mediadores lipídicos neste processo. Nosso grupo demonstrou, em macrófagos peritoneais obtidos de camundongos, que a peçonha de T. serrulatus (TsV) e sua toxina majoritária, Ts1, induzem a produção de mediadores inflamatórios, tais como, IL-6, TNF-±, LTB4 e PGE2, pela ativação de NF-ºB e MAPKs, vias dependentes de receptores de TLR2 e TLR4. Dados da literatura mostram que a ativação de NF-ºB e MAPKs induzem citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas, moléculas de adesão e ativação do inflamassoma. Inflamassomas são complexos multi-protéicos responsáveis pela ativação de caspase-1, em reposta a vários estímulos. Recentemente foi demonstrado que o veneno de abelha induz a ativação de inflamassoma, e dados em andamento de nosso grupo têm demonstrado que o inflamassoma é ativado em macrófagos de medula óssea estimulados com TsV e Ts1, gerando produção de IL-1². Embora seja conhecido que no plasma de pacientes envenenados há grande concentração desta citocina, nada se sabe sobre a ativação do inflamassoma no pulmão após envenenamento, tanto em humanos como em animais experimentais. Também nada se sabe sobre a produção de mediadores lipídicos nos pulmões após envenenamento por escorpião, e se existe relação com a ativação do inflamassoma. Mediadores lipídicos, originados dos metabolismos do acido araquidônico, podem tanto induzir como regular a resposta inflamatória. Recentemente nosso grupo demonstrou que a hialuronidase diminui a injúria pulmonar e a fibrose induzida por bleomicina, e também acelera a cicatrização de lesão induzida na pele de camundongos. Além disso, em inflamação induzida pela carragenina em bolha de ar, o tratamento com hialuronidase inibiu a resposta inflamatória e a produção de LTB4. As hialuronidases são enzimas, conhecidas também como fator de espalhamento, que estão presentes no fluido seminal, plasma e urina de mamíferos, bem como, nas peçonhas ou venenos de animais. Postula-se que a hialuronidase tem importante papel no envenenamento local e sistêmico facilitando o espalhamento do veneno. No entanto, nada existe descrito sobre os estudos do papel da hialuronidase no edema pulmonar induzido pelo escorpionismo. Assim, neste projeto temos dois objetivos: (i) investigar os mecanismos que levam às alterações pulmonares em camundongos inoculados com veneno de escorpião (TsV), focando especialmente na ativação do inflamassoma e sua relação com produção de mediadores lipídicos; (ii) investigar o efeito da presença ou não da hialuronidase no veneno e sua participação nos mecanismos de inflamação pulmonar. Espera-se entender a mediação química da resposta inflamatória local, e encontrar uma nova ferramenta terapêutica para tratamento do escorpionismo. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre a bolsa:
Anti-inflamatório pode evitar a morte de vítimas do escorpião amarelo, sugere estudo 

Publicações científicas (8)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ZOCCAL, KARINA F.; GARDINASSI, LUIZ G.; BORDON, KARLA C. F.; ARANTES, ELIANE C.; MARLEAU, SYLVIE; ONG, HUY; FACCIOLI, LUCIA H. EP80317 Restrains Inflammation and Mortality Caused by Scorpion Envenomation in Mice. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 10, MAR 1 2019. Citações Web of Science: 0.
DE OLIVEIRA, ISADORA SOUSA; CARDOSO, IARA AIME; FIGUEIREDO BORDON, KARLA DE CASTRO; IMAI CARONE, SANTE EMMANUEL; BOLDRINI-FRANCA, JOHARA; PUCCA, MANUELA BERTO; ZOCCAL, KARMA FURLANI; FACCIOLI, LUCIA HELENA; SAMPAIO, SUELY VILELA; ROSA, JOSE CESAR; ARANTES, ELIANE CANDIANI. Global proteomic and functional analysis of Crotalus durissus collilineatus individual venom variation and its impact on envenoming. JOURNAL OF PROTEOMICS, v. 191, n. SI, p. 153-165, JAN 16 2019. Citações Web of Science: 2.
ZOCCAL, KARINA F.; FERREIRA, GIOVANA Z.; PRADO, MORGANA K. B.; GARDINASSI, LUIZ G.; SAMPAIO, V, SUELY; FACCIOLI, LUCIA H. LTB4 and PGE(2) modulate the release of MIP-1 alpha and IL-1 beta by cells stimulated with Bothrops snake venoms. Toxicon, v. 150, p. 289-296, AUG 2018. Citações Web of Science: 2.
ZOCCAL, KARINA F.; GARDINASSI, LUIZ G.; SORGI, CARLOS A.; MEIRELLES, ALYNE F. G.; BORDON, KARLA C. F.; GLEZER, ISAIAS; CUPO, PALMIRA; MATSUNO, ALESSANDRA K.; BOLLELA, VALDES R.; ARANTES, ELIANE C.; GUIMARAES, FRANCISCO S.; FACCIOLI, LUCIA HELENA. CD36 Shunts Eicosanoid Metabolism to Repress CD14 Licensed Interleukin-1 beta Release and Inflammation. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 9, APR 27 2018. Citações Web of Science: 2.
CERNI, FELIPE AUGUSTO; PUCCA, MANUELA BERTO; ZOCCAL, KARINA FURLANI; FRANTZ, FABIANI GAI; FACCIOLI, LUCIA HELENA; ARANTES, ELIANE CANDIANI. Expanding biological activities of Ts19 Frag-II toxin: Insights into IL-17 production. Toxicon, v. 134, p. 18-25, AUG 2017. Citações Web of Science: 2.
PUCCA, MANUELA BERTO; CERNI, FELIPE AUGUSTO; PINHEIRO-JUNIOR, ERNESTO LOPES; ZOCCAL, KARINA FURLANI; FIGUEIREDO BORDON, KARLA DE CASTRO; AMORIM, FERNANDA GOBBI; PEIGNEUR, STEVE; VRIENS, KIM; THEVISSEN, KARIN; ANGELO CAMMUE, BRUNO PHILIPPE; MARTINS JUNIOR, RONALDO BRAGANCA; ARRUDA, EURICO; FACCIOLI, LUCIA HELENA; TYTGAT, JAN; ARANTES, ELIANE CANDIANI. Non-disulfide-bridged peptides from Tityus serrulatus venom: Evidence for proline-free ACE-inhibitors. Peptides, v. 82, p. 44-51, AUG 2016. Citações Web of Science: 5.
ZOCCAL, KARINA F.; SORGI, CARLOS A.; HORI, JULIANA I.; PAULA-SILVA, FRANCISCO W. G.; ARANTES, ELIANE C.; SEREZANI, CARLOS H.; ZAMBONI, DARIO S.; FACCIOLI, LUCIA H. Opposing roles of LTB4 and PGE(2) in regulating the inflammasome-dependent scorpion venom-induced mortality. NATURE COMMUNICATIONS, v. 7, FEB 2016. Citações Web of Science: 30.
PUCCA, MANUELA B.; PEIGNEUR, STEVE; COLOGNA, CAMILA T.; CERNI, FELIPE A.; ZOCCAL, KARINA F.; BORDON, KARLA DE C. F.; FACCIOLI, LUCIA H.; TYTGAT, JAN; ARANTES, ELIANE C. Electrophysiological characterization of the first Tityus serrulatus alpha-like toxin, Ts5: Evidence of a pro-inflammatory toxin on macrophages. Biochimie, v. 115, p. 8-16, AUG 2015. Citações Web of Science: 12.

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