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Investigação do papel do receptor de reconhecimento padrão do tipo Toll 4 e seu ligante endógeno MRP14 na iniciação e manutenção da hipersensibilidade nociceptiva herpética e pós-herpética

Processo: 14/09008-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2014
Vigência (Término): 31 de março de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
Pesquisador responsável:Thiago Mattar Cunha
Beneficiário:Cássia Regina da Silva
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:11/19670-0 - Mecanismos envolvidos na fisiopatologia da artrite reumatóide, dor e sepse, AP.TEM
Assunto(s):Dor   Receptor 4 toll-like   Inflamação   Neuralgia

Resumo

A neuralgia herpética (NH) se caracteriza por uma erupção cutânea vesicular dolorosa resultante da reativação do vírus Varicela-Zóster (VVZ) nos gânglios das raízes dorsais (GRDs) ou nos nervos cranianos, décadas após a infecção primária de varicela. Entretanto, mesmo após a cicatrização cutânea, a dor pode persistir por meses e até anos, sendo então denominada de neuralgia pós-herpética (NPH). O VZV infecta especificamente a espécie humana. Assim sendo, como modelo animal de NH e NPH utiliza-se a infecção por herpes simplex vírus tipo-1 (HSV-1), que infecta igualmente humanos e murinos. Ambos os vírus tem acesso às terminações dos neurônios sensoriais periféricos e atingem os GRDs. Acredita-se que a dor da NH e NPH envolva a liberação de mediadores inflamatórios nos GRDs como resultado da ativação de células gliais e células do sistema imune que infiltram nos GRDs, culminando na sensibilização de neurônios nociceptivos periféricos. Tanto as células satélites, quanto células do sistema imune, são capazes de liberar diferentes padrões moleculares associados a sinais de lesão, como a proteína MRP14. A MRP14 age como agonista do receptor de reconhecimento padrão do tipo Toll 4 (TLR4) levando a liberação de mediadores inflamatórios. O TLR4, por sua vez, pode ser expresso nos GRDs por células neuronais e não neuronais. Além disso, sabe-se que o TLR4 está envolvido na indução de hipernocicepção em modelos de dor neuropática por lesão mecânica de nervos. Entretanto, não há estudos relacionando o TLR4 ou MRP14 com a NH e NPH, e pouco se sabe sobre os mecanismos envolvidos na gênese da dor nestas neuralgias. Neste sentido, o objetivo do presente estudo seria avaliar se durante a infecção por HSV-1 ocorre a liberação de MRP14 e consequente ativação de TLR4 nos GRDs, resultando na liberação dos mediadores inflamatórios envolvidos no desenvolvimento da hipersensibilidade nociceptiva herpética e pós-herpética.