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Aumento da suscetibilidade dè células tumorais a baixas concentrações dè 5-fluorouracil pêlo bloqueio da autofagia com cloroquina

Processo: 14/12459-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de setembro de 2014
Vigência (Término): 31 de agosto de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Ramon Kaneno
Beneficiário:Bianca Francisco Falasco
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
Assunto(s):Cloroquina   Neoplasias colorretais   Autofagia

Resumo

O Câncer Colorretal (CCR) é mundialmente o terceiro tipo de neoplasia mais frequente entre homens e o segundo entre mulheres, e causador de altas taxas de morbidade e mortalidade. O tratamento convencional do CCR consiste na colectomia total ou parcial associada à quimioterapia pré ou pós-operatória sendo o 5-Fluorouracil (5-FU) um dos principais quimioterápicos utilizados no tratamento do CCR. Sua administração na Dose Máxima Tolerável (DMT) mata a maior parte das células tumorais, mas sua toxicidade atinge tecidos normais causando efeitos colaterais diversos. Entre esses efeitos, a imunossupressão facilita o escape do tumor e a recidiva da doença. Como alternativa, a terapia metronômica baseada na administração de baixas doses do quimioterápico em maior frequência, é capaz de reduzir seu efeito tóxico, além de promover imunomodulação. O principal mecanismo que as células tumorais utilizam para resistir aos efeitos dos quimioterápicos é a autofagia, enquanto o bloqueio desse mecanismo com drogas como a cloroquina (CQ) potencializa o efeito terapêutico do 5-FU. Assim, hipotetizamos que a ação anti-autofágica da cloroquina pode potencializar a atividade antitumoral de concentrações ultrabaixas de 5-FU e de favorecer o estabelecimento de uma resposta imune antitumoral específica. Desse modo, objetivamos testar: a) se baixas concentrações de 5-FU induzem autofagia nas células de câncer colorretal humano HT-29 e HCT-116; b) se a cloroquina interfere no processo e c) se a combinação aumenta a imunogenicidade das células.